心脏移植术后多瘤病毒相关性肾病二例

多瘤病毒相关性肾病（PVAN）是引起肾移植患者肾衰竭的主要原因之一。来自波士顿塔夫茨医学中心的 Alin Joseph 报道了两例心脏移植患者发展 PVAN 的病例，同时简述了肾移植患者继发 PVAN 的发病机制，以及分析同样的理论是否能解释其他实质器官移植患者继发 PVAN。文章近期发表在 American journal of kidney diseases 上。

病例一

一名 63 岁的白人男性，因缺血性心肌病于 2009 年 9 月接受心脏移植。患者移植时 CMV、EBV 阳性。

最初的治疗为：霉酚酸酯（MMF）、他克莫司、强的松。后因青光眼停用强的松，因白细胞减少 MMF 减量。

移植前肾功能：Scr 1.32 mg/dL；eGFR 59 mL/min/1.73m²。移植后 eGFR 稳定在>40 mL/min/1.73m²。直到 2012 年春发现 eGFR 只有 29 mL/min/1.73m²，血清 BK 滴度 3300163 copies/mL，尿检发现大量非典型上皮细胞，符合多瘤病毒感染特征改变。CD4 计数 560×10³/μL。

采取免疫抑制剂减量（MMF 250 mg bid；他克莫司浓度谷值 4-6ng/mL），肾功能未见好转，遂行肾活检。显示髓质可见明显慢性炎症改变，皮质可见轻度改变。见局灶全球肾小球硬化、轻到中度纤维化及小管萎缩，轻度血管病变。此时肾功能：Scr 2.82 mg/dL；eGFR 23 mL/min/1.73m²。

图 1. 可见散在小管破坏伴明显的间质淋巴细胞浸润，一些小管上皮细胞见核增大、深染（箭头），提示多瘤病毒（BK 病毒）感染。

图 2. 可见显著小管萎缩及间质纤维化，一部分肾小球相对正常。

图3. 采用免疫过氧化物酶染色通过多瘤病毒的单克隆抗体确认了多瘤病毒的存在。诊断为多瘤病毒相关性肾病（PVAN）。

治疗：MMF 250 mg bid；他克莫司血药浓度谷值 3-5ng/mL。考虑到患者 eGFR 未见改善，将他克莫司改为西罗莫司，采用环丙沙星减轻 BK 病毒负荷、改善 eGFR。

此后因排异反应，对患者采用激素冲击，MMF 加到 500 mg bid，导致病毒负荷增加。在八周内进行 8 次 100 mg/kg 丙种球蛋白静脉注射。eGFR 仍恶化，PVAN 确诊后 2.3 年后开始腹膜透析。

病例二

一名 45 岁的男性，因巨细胞性心肌炎于 2010 年夏接受心脏移植。

术前曾接受 10 次莫罗单抗-CD3，大剂量激素及环孢霉素治疗。移植后治疗为：MMF、他克莫司、强的松。术后因复发，采用激素冲击治疗，12 天丙种球蛋白治疗，MMF 加量（从 1500 mg 到 2000 mg，bid）。后因白细胞减少 MMF 减为 500 mg，bid。

移植前 eGFR 22 mL/min/1.73m²。移植后 eGFR 达到 54 mL/min/1.73m²。到 2012 年发现 eGFR 降到 33 mL/min/1.73m²，血清 BK 滴度 810700 copies/mL，尿检发现 Decoy 细胞。CD4 计数 84×10³/μL。

图 4. 行肾活检，显示 PVAN 已累及皮质及髓质，可见系膜基质轻度扩散。

图 5. 一些肾小管上皮细胞显著扩大，核深染（见箭头）。间质可见少量淋巴细胞和小管萎缩。

图 6. 采用免疫过氧化物酶染色多瘤病毒的单克隆抗体。诊断为多瘤病毒相关性肾病 （PVAN）。

治疗方法：MMF 250 mg bid；他克莫司 5-7ng/mL；强的松 2.5 mg qd；环丙沙星。患者肾功能出现改善，eGFR 达到 40 mL/min/1.73m²，BK 滴度 181970 copies/mL。

讨论

PVAN 是移植后患者出现肾衰竭的主要原因，但在其他实质脏器移植患者中报道比较少。

BK 病毒是一种属于 Papoviradae 家族的人类多瘤病毒。它在人体内血清阳性率 60%-100%，但只有在免疫抑制宿主才会致病。BK 病毒通常在人幼年时通过呼吸道感染，此后在尿路上皮细胞中潜伏，当宿主免疫抑制时病毒排出，可能出现间质性肾炎等肾损伤。

30% 肾移植患者有病毒排出，据报道 PVAN 的发病率约为 5%。心脏移植后 PVAN 的发病率尚不清楚。心脏移植 5 年 eGFR<30 mL/min/1.73m² 的患者约为 10.9%，但之前一般都归为是由于钙调磷酸酶抑制剂或者血流动力学改变引起的糖尿病、高血压、慢性中毒。但一个小规模研究发现心脏移植患者发生 BK 病毒血症约为 7%。

心脏移植患者诊断 PVAN 后预后都不好，可能是因为诊断太迟或者治疗不当。

并不是所有使用免疫抑制剂的患者都会发展为 PVAN，已知的危险因素包括年长、男性、HLA 错配、排异期长、使用激素。自身免疫力对肾移植患者的 PVAN 很益处，但由于不清楚 BK 病毒是否存在于其他器官，所以对于其他器官移植患者的作用不确定。

治疗 PVAN 最重要的就是减少免疫抑制剂的使用。钙调磷酸酶抑制剂的使用应个体化，免疫抑制剂使用的最小剂量也应该根据患者之前的排异史等具体情况确定。

二线治疗并不确定。西多福韦是已知的唯一抗 BK 病毒药物，但具有肾毒性。有报道称把钙调磷酸酶抑制剂换成雷帕霉素抑制剂，可以有效降低钙调磷酸酶的肾毒性，从而减少 BK 病毒的复制。其他治疗包括如静脉注射免疫球蛋白提高自身免疫力，或来氟米特抗病毒，研究表明喹诺酮对 PVAN 的治疗无效。

除肾以外的其他实质器官移植患者也会有多瘤病毒的活化，引起肾功能下降。移植患者出现肾功能下降时要考虑 PVAN 的可能。