肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常见的恶性肾脏肿瘤，约占肾癌总患者的 85%。2004 年世界卫生组织（WHO）对肾细胞癌类型进行划分：肾透明细胞癌（>75%）、乳头状肾细胞癌（15%）、嫌色肾细胞癌（5%）、肾集合管癌（1%）、肾髓质癌（<1%）、神经母细胞瘤（<1%）、肾脏粘液性管状和梭形细胞癌（2%）、Xp11.2 易位相关肾细胞癌（2%）、未分类的肾细胞癌（5-10%）。
此外，还有多种组织亚型未纳入 2004 年 WHO 分类系统，例如透明细胞乳头状肾细胞癌、获得性囊性疾病相关肾细胞癌、甲状腺样小囊肾细胞癌、琥珀酸盐脱氢酶肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（HLRCC）等。
尽管这些亚型肾细胞癌的发病机制、组织学表现、临床进展和结果不同，但是在临床实践中它们统统归入「非透明细胞肾癌（non-clear cell renal cell carcinoma）」。这样分类的主要原因是，相比常见肾透明细胞癌，非透明细胞肾癌的发病率低、有效治疗策略少。下面将分别介绍多种非透明细胞肾癌：
乳头状肾细胞癌
乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma）仅次于肾透明细胞癌，是第二大常见的肾细胞癌，约占肾癌总患者的 10-15%。该亚型肾细胞癌的大部分肿瘤组织是乳头状结构，有时也会出现管状结构和实质结构。肿瘤乳头状突起包括一个微管核心，常伴有水肿或玻璃样结缔组织。
图 1. 乳头状肾细胞癌
根据组织学标准和基因表达谱差异可以将乳头状肾细胞癌分为两种组织亚型。I 型乳头状肾细胞癌一般恶性程度低，细胞体积小、胞浆稀疏、低细胞核级，预后良好。II 型乳头状肾细胞癌一般恶性程度高，胞浆嗜酸、高细胞核级，预后不良。
两种乳头状肾细胞癌在临床上很难区分，因为多数肿瘤组织的形态学会混杂存在。从遗传学角度分析，两种乳头状肾细胞癌的 7、12、16、17 和 20 号染色体都有不同程度倍增。这些遗传学特征是乳头状肾细胞癌确诊的支持性数据，即使其乳头状特征不明显。
同样，如果癌灶组织具有主导性的乳头状结构，却没有上述遗传学特征，仍不能确诊为乳头状肾细胞癌。因为 Xp11.2 易位相关肾细胞癌和透明细胞管状癌也具有乳头状结构。
图 2. 肾脏粘液性管状和梭形细胞癌
肾脏粘液性管状和梭形细胞癌（mucinous tubular and spindle cell carcinomas，MTSCC）也容易与乳头状肾细胞癌混淆，特别是在后者组织以管状结构为主导时。通常情况下，肾脏粘液性管状和梭形细胞癌有几大明显特征：主导性管状结构、低级别梭形细胞结构和黏液样基质。
不过，这些特征也会出现在小部分乳头状肾细胞癌组织中。在特殊情况下，乳头状肾细胞癌和肾脏粘液性管状和梭形细胞癌的区分需要借助免疫组化和荧光原位杂交。肾脏粘液性管状和梭形细胞癌一般会伴有染色体丢失，而乳头状肾细胞癌通常伴有染色体倍增。
请注意区分肾脏粘液性管状和梭形细胞癌的高级别梭形细胞和高级别肉瘤样分化（high-grade sarcomatoid differentiation）。因为所有类型的肾细胞癌都有高级别肉瘤样分化，当然也包括肾脏粘液性管状和梭形细胞癌。
目前尽管明确了乳头状肾细胞癌的形态学和遗传学特征，但是仍不了解乳头状肾细胞癌发病机制和相关信号通路。近期有团队研究了乳头状肾细胞癌的体细胞性改变，结果显示该亚型肿瘤的 MET、SLC5A3、NF2、PNKD、CPQ、LRP2、CHD3、SLC9A3R1、SETD2 和 CRTC1 基因均发生突变。
7 号染色体的 MET 基因出现扩增和激活突变，该突变常见于家族性乳头状 I 型肾细胞癌。c-MET 与其配体肝细胞生长因子/离散因子（HGF/SF）结合后激活。HGF/SF 和 c-MET 介导的信号通路可以促进多种人类癌症的血管新生、肿瘤侵袭和转移。
然而，MET 信号通路突变并不仅限于乳头状 RCC，还见于肾透明细胞癌。与 II 型乳头状肾细胞癌的形态学特征相似，遗传性平滑肌瘤病肾癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）也具有乳头状结构和嗜酸性胞浆，但是它具有特异的红色核仁和核外周色晕。
遗传性平滑肌瘤病肾癌家族性综合征是一种常染色体突变疾病，与琥珀酸盐脱氢酶（FH）基因突变相关。琥珀酸盐脱氢酶是三羧酸循环的关键酶，在细胞有氧代谢中起了重要作用。琥珀酸盐脱氢酶失活会产生假缺氧状况，这与 VHL 通路突变所造成的症状相似。
嫌色肾细胞癌
嫌色肾细胞癌（chromophobe renal cell carcinoma）患者约占肾细胞癌总患者数的 5%。通常，嫌色肾细胞癌肿瘤组织一般是实质性的，可能存在管状结构。有时，还会存在局灶性钙化和纤维隔膜。嫌色肾细胞癌纤维隔膜一般含有线状血管，这与肾透明细胞癌的弯曲血管形成鲜明对比。
图 3. 嫌色细胞癌
嫌色肾细胞癌的特征是 Hale 胶体铁染色阳性，这是该亚型诊断的关键指标。相比其他亚型，嫌色肾细胞癌和肾嗜酸性细胞瘤的 KIT 过表达更为常见。然而，这种过表达与 KIT 基因突变无关，而与基因扩增相关。
从遗传学角度分析，嫌色肾细胞癌的特征是大量染色体丢失，特别是 1, 2, 6, 10, 13 和 17 染色体。近期研究发现，嫌色肾细胞癌的 TP53, PTEN, FAAH2, PDHB, PDXDC1 和 ZNF765 基因突变十分常见。
对嫌色肾细胞癌的体细胞性基因组改变进行癌症基因组图谱分析，结果显示端粒酶逆转录酶（TERT）的启动子发生了重排，这会促进肿瘤组织 TERT 的表达。此外，相比肾透明细胞癌，嫌色肾细胞癌的线粒体 DNA 突变更为常见，这些基因与线粒体功能相关。
大多数嫌色肾细胞癌是散在的。然而，形态相似但遗传学特征不同的肾癌可能与 BHD 综合征相关。BHD 基因位于 17p11 染色体上，编码一种抑瘤蛋白—卵巢滤泡激素（folliculin）。这种综合征常染色体显性遗传性病变，会诱发纤维性毛囊瘤、肾上皮肿瘤（例如嫌色肾细胞癌、大嗜酸粒细胞瘤、肾透明细胞癌）、肺囊肿（会导致自发性气胸）。
该综合症相关的肾癌一般是对称的和多癌灶的。相比乳头状肾细胞癌和肾透明细胞癌，嫌色肾细胞癌的疾病进展和死亡风险更低。当然，该癌症结果良好的一部分原因可能与患者通常处于早期阶段相关。此外，高级别和晚期嫌色肾细胞癌的预后一般很差。
除了形态学差异外，非透明细胞肾癌的基因表达差异表明肿瘤亚型存在异质性。近期研究发现，相比嫌色肾细胞癌和大嗜酸粒细胞瘤（oncocytomas），乳头状肾细胞癌的突变负担更重。此外，借助 SB1, GLYAT, PDZK1P1, PLCG2 和 SDCBP2 五个基因可以对乳头状肾细胞癌、嫌色肾细胞癌和肾脏大嗜酸粒细胞瘤进行分层。
肾集合管癌
肾集合管癌（collecting duct carcinoma，CDC）先前被称为贝里尼导管癌（Bellini duct carcinoma）。肾集合管癌是一种十分罕见的病变，不到肾细胞癌总患者数的 1%。目前尚未建立肾集合管癌的诊断标准。
图 4. 肾集合管癌
不过，肾集合管癌一般发生于肾髓质，这将其与其他亚型的肾细胞癌区分开来。肾集合管癌通常呈不规则管状或管状的生长模式，其角状腺体浸润肾实质。肾集合管癌的细胞通常具有高级别细胞特性。目前并不清楚肾集合管癌发病的分子学机制，但染色体丢失是常见的。
从组织学角度，很难区分肾集合管癌和尿路上皮肿瘤。近期研究借助比较基因组杂交技术发现，两种肿瘤的染色体改变模式不同，例如肾集合管癌的染色体丢失更常见、染色体扩增十分罕见。
最常见的肾集合管癌遗传学变化是 8p, 16p, 1p 和 9p 号染色体的 DNA 丢失、13 号染色体的 DNA 扩增。该亚型肾细胞癌的恶性程度更高、确诊时通常为晚期阶段，所以预后很差。
肾髓质癌
肾髓质癌（renal medullary carcinoma）是另一种恶性程度高的肾细胞癌亚型，其形态学特征与肾集合管癌相似。但是，肾髓质癌一般发病于青年患者，与镰刀型细胞贫血相关。免疫组化 INI1（SMARCB1）阴性和 OCT3/4 阳性有助于区分肾髓质癌和肾集合管癌。
如果 INI1 阴性肿瘤具有肾髓质癌和肾集合管癌的形态学特征，但是伴有镰刀型细胞贫血，应该归类为「髓质特征的未分类肾细胞癌」。
Xp11.2 易位相关肾细胞癌
Xp11.2 易位相关肾细胞癌（renal carcinoma associated with Xp11.2 translocation）是一种十分罕见又难以诊断的肾细胞癌。Xp11.2 易位相关肾细胞癌首次发现是在一例儿童患者体内，2004 年列入 WHO 分类系统。
图 5. Xp11.2 易位相关肾细胞癌
Xp11.2 易位相关肾细胞癌是小眼畸形相关转录因子（MITF）相关肿瘤家族的一员，其特征是 Xp11.2 染色体易位，从而导致 TFE3 基因的重排。近期研究发现，3 个新型的 MITF/TFE 组合参与了 RNA 拼接，这拓宽了 Xp11.2 易位相关肾细胞癌的研究范围。
通常，Xp11.2 易位相关肾细胞癌具有典型的异质性形态学特征，例如巢式乳头状结构、颗粒状/嗜酸性细胞样的透明结构、细胞质充盈。转录因子 E3（TFE3）蛋白的核免疫反应性并不是 Xp11.2 易位相关肾细胞癌的专有特征。例如，腺泡状软组织肉瘤 TFE3 也表达养性，也有相同的染色体易位。
在没有常规核型和可靠 TFE3 抗体的情况下，可以借助甲醛固定—石蜡包埋的组织切片荧光原位杂交进行确诊。BIRC7 表达与大部分 Xp11.2 易位相关肾细胞癌相关，可以用于 MITF 家族疾病成员的诊断。
即使确诊时已为晚期，儿童和青少年体内的 Xp11.2 易位相关肾细胞癌通常也恶性程度不高。相比之下，成年体内的 Xp11.2 易位相关肾细胞癌临床侵袭性更高，晚期（III 期或 IV 期）时会伴有淋巴结转移。
肉瘤样分化相关肾细胞癌
肾细胞癌肉瘤样分化（sarcomatoid differentiation）并不是一种组织亚型，而是一种病理学特征。这种组织学特征与多种高级别肉瘤相似，例如梭形细胞、多孔性细胞结构、细胞异型性、有丝分裂活动增加和坏死。梭形细胞表达成对盒基因 8（PAX8）是低分化肾细胞癌的诊断指标之一。
图 6. 肾细胞癌肉瘤样分化
即使肉瘤位于或毗邻肾脏，如果没有高度分化结构，也不是肾细胞癌肉瘤样分化。肾细胞癌肉瘤样分化特征是临床肿瘤进展和不良预后的独立指标。肾细胞癌的肉瘤样分化发生率约为 5%。相比之下，原发性肿瘤肉瘤样分化比例为 25-30% 患者的预后显著好于分化比例更高的患者。
此外，瘤肉瘤样分化比例越高，患者发生系统性疾病的可能性越高。RNA 测序结果显示，相比毗邻透明细胞，肉瘤样组织的增殖通路和 mTOR 通路光激酶依赖性激活水平升高。这为肾细胞癌治疗提供了很好的研究方向。
