非透明肾细胞癌（RCCs）是一组异质性疾病，具有不同的分子驱动、组织学和临床表现。美国的 Valenca 博士在 Clin Adv Hematol Oncol 杂志上发表系列文章，对非透明 RCC 作了详细的阐述，本文着重介绍非透明 RCC 的治疗。
非透明 RCC 包括乳头状 RCC、嫌色 RCC、集合管癌（CDC）、肾髓质癌和与 Xp11.2 易位相关的肾癌等。此外是否具有肉瘤样成分对 RCC 的临床特征也是至关重要。
多数透明 RCCs 为散发，与希林病无关，但 VHL 基因在多数透明 RCCs 病例中存在体突变失活，导致 VHL 蛋白功能改变。VHL 蛋白对低氧诱导因子有抑制作用，而低氧诱导因子的功能是活化与增殖、血管新生和细胞外基质形成有关的基因。因此 RCC 成为研究低氧诱导因子途径变化的最佳临床模型。
自 2005 年以来，多个靶向上述途径的药物已获批治疗透明 RCC，有效且耐受性优于传统含细胞因子的免疫治疗，如干扰素α和高剂量白介素 2。现共有 7 种药物：舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、依维莫司、坦罗莫司、贝伐单抗。但上述药物治疗非透明 RCC 的数据很少；以往研究显示细胞因子和细胞毒治疗非透明 RCC 的活性极低，但 CDC 例外。
转移性疾病的治疗
一旦出现转移，非透明 RCC 的特征之一就是对传统的全身治疗耐药，生存率极低。现有多项研究试图阐明各种药物在非透明 RCC 中的作用。
1. 靶向非透明 RCC 中的 VEGF 途径
非透明 RCC 中未发现 VHL 基因功能性缺失，但血管内皮生长因子（VEGF）受体和其配体在某些亚型中过表达，如乳头状 RCC 和嫌色 RCC，但现有研究中酪氨酸激酶抑制剂的作用令人失望。一项纳入 21 例非透明 RCC 患者的研究中，采用舒尼替尼治疗，总反应率（ORR）14.3%，52.4% 的患者临床获益（客观反应或疾病稳定）。
Choueiri 的研究中包括 53 例乳头状和嫌色 RCC，比较索拉非尼和舒尼替尼。2/12 例嫌色 RCC 对索拉非尼有反应，1 例对舒尼替尼有反应，中位无进展生存（PFS）10.6 个月；乳头状 RCC 中，舒尼替尼的 ORR 和中位 PFS 优于索拉非尼，分别为 4.8%、11.9 个月和 0、5.1 个月。由于病例数少，不易得出明确结论，但舒尼替尼治疗乳头状 RCC 的 PFS 与透明 RCC 类似。
种族和患者的遗传因素可能对治疗反应有影响。一项小型研究中纳入了 31 例韩国患者，多数为 2 型乳头状 RCC，11 例（35%）获得部分缓解，17 例（55%）疾病稳定，中位 PFS 为 6.4 个月，中位总生存（OS）25.6 个月。
另一项纳入 202 例非透明 RCC 的研究，采用索拉非尼治疗，107 例乳头状 RCC，部分反应和疾病稳定者分别为 3% 和 81%；20 例嫌色 RCC，部分反应和疾病稳定者分别为 5% 和 5%，非透明 RCC 的中位 PFS 为 24 周。
另有纳入 4371 例 RCC 患者的试验，采用舒尼替尼治疗，588 例为非透明 RCC，其中 11% 获得客观治疗反应，中位 PFS 为 7.8 个月，中位 OS 为 13.4 个月。另有二项前瞻性研究纳入各种亚型的非透明 RCC（多数为乳头状 RCC），治疗反应率约 5%，53%-68% 表现为疾病稳定。嫌色 RCC 似乎治疗结果更好，但通常嫌色 RCC 的预后也较好。
一项 2 期前瞻性试验评估了 VEGF 抑制剂舒尼替尼的治疗反应，研究中包括 28 例未接受过治疗的乳头状 RCC 患者，22 例可评估，只有 1 例患者为部分反应，大部分患者疾病稳定。
成人 Xp11.2 易位相关癌症的预后很差，但回顾性研究和病例报告中 VEGF 抑制治疗的客观反应率和 PFS 与透明 RCC 相似或略低，分别为 20% 和 7.1 个月；支持 CDC 采用 VEGF 抑制剂治疗的研究很少，由于 CDC 的侵袭性、高度增殖性的本质，通常采用含铂或含紫杉类的化疗作为首选治疗，VEGF 靶向药物可考虑用于不适合化疗患者或二线治疗。
VEGF 抑制剂对伴有肉瘤样成分的 RCC 可能也有效，一项研究中 23 例患者接受舒尼替尼治疗，客观反应率 30%，疾病稳定率 22%；另有回顾性研究舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗单药或联合用药的治疗反应，43 例患者中 19% 存在部分反应，接近一半疾病稳定，肉瘤样成分少于 20% 的患者结果更好。
2. mTOR 抑制剂
透明 RCC 和其它亚类 RCC 存在 mTOR 途径下游效应子过度表达和活化。一项 3 期研究比较坦罗莫司、坦罗莫司联合干扰素α（IFN-α）、IFN-α一线治疗预后差 RCC，3 个治疗组中所有类型的肿瘤反应率相似，为 7%-11%，但坦罗莫司组的中位 OS 明显优于其它 2 组，进一步分析显示非透明 RCC 和组织学不明确 RCC 的中位 OS 与透明 RCC 类似，结果支持 mTOR 抑制剂治疗非透明 RCC。
REACT 研究检验依维莫司是否有治疗作用，研究中包括非透明 RCC 患者 75/1367 例，非透明与透明 RCC 治疗结果相似，中位治疗持续时间约 3 个月，客观反应率令人失望，分别 1.3% 和 1.7%，似乎疾病稳定是仅有的治疗获益标志，非透明 RCC 和透明 RCC 分别为 49.3% 和 51.6%。
一线 mTOR 抑制剂治疗非透明 RCC 有效的数据来自国际转移性 RCC（mRCC）数据库，回顾性分析显示 mTOR 抑制剂治疗有效。127 例患者中 51 例为非透明 RCC，24 例具有肉瘤样特征，大部分患者接受了坦罗莫司治疗，非透明 RCC 患者的中位 PFS 和 OS 为 4.8 和 14.3 个月，而依维莫司的 PFS 和 OS 为 3.3 和 20.6 个月。
RECORD-3 试验比较一线依维莫司治疗进展后给予舒尼替尼和一线舒尼替尼治疗进展后给予依维莫司（标准治疗），471 例 mRCC 中 66 例为非透明 RCC，依维莫司一线治疗与舒尼替尼一线治疗相比，未达到非劣势标准。结果支持一线舒尼替尼治疗进展后给予依维莫司继续作为标准治疗。
ESPN 试验首次比较了 VEGF 抑制与 mTOR 抑制治疗非透明 RCC，所有非透明 RCC 的亚型和伴有 20% 肉瘤样成分的透明 RCC 可以入组，主要目的评估依维莫司是否能延长 PFS 到 20 周，舒尼替尼治疗的 PFS 为 12 周作为基线，疾病进展后可以交叉治疗。
ESPN 试验结果表明依维莫司和舒尼替尼中等程度有效，一线舒尼替尼治疗的 PFS 和 OS 倾向于更长，但无显著差异。嫌色 RCC 一线依维莫司或舒尼替尼治疗的 ORR 分别为 2.8% 和 6%，同所有组织类型 RCC 相比，嫌色 RCC 的中位 OS 更长，依维莫司或舒尼替尼组分别为 25.1 和 31.6 个月。该试验因中期分析 OS 显示治疗无效而提前终止。
正在进行的 II 期 ASPEN 试验拟评估舒尼替尼和依维莫司在非透明 RCC 中的抗肿瘤活性。这项研究的重点是乳头状 RCC 和嫌色 RCC，不包括伴有肉瘤样分化的透明 RCC、髓样癌和 CDC。
Pal 等观察到在 RCC 标本的肉瘤样区域 Aurora A 激酶过度表达和 mTOR 途径活性增加，据此 mTOR 和 Aurora A 激酶抑制剂可能成为伴有肉瘤样分化 RCC 的治疗选择。在一项回顾性研究中纳入了 23 例伴有肉瘤样分化的透明 RCC 患者，中位 PFS 和 OS 分别为 3.5 和 8.2 个月。
3.MET 抑制剂
MET 抑制剂治疗 RCC 从理论上也是合理的选择。MET 基因突变与多数遗传性乳头状 I 型 RCC 和小部分散发乳头状 RCC 有关，但所有乳头状 RCC 中都存在 MET 活性增加，是基因拷贝数增加或共活化因子上调所致。透明 RCC 中 c-MET 表达增加，是失活 VHL 基因促进 MET 结构性磷酸化所致，推测 MET 蛋白磷酸化有调节细胞间粘附结构的作用，可诱导肿瘤细胞增殖、导致原癌基因扩增。
已有试验检测 c-MET 靶向药物治疗 RCC 的作用，包括 foretinib, rilotumumab, tivantinib 和 cabozantinib。
Foretinib 是靶向 MET、VEGF 和多个其它受体的酪氨酸激酶抑制剂 ，一项研究中纳入 74 例乳头状 RCC 患者，结果显示 Foretinib 有效，虽然 ORR 只有 13.5%，没有达到预先设定的 25%，但 PFS 为 9.3 个月，优于 VEGF 受体抑制剂治疗透明 RCC 的 PFS。若患者具有 MET 胚系突变则作用更明显，50% 可获得部分反应，而无突变者只有 9%。
Rilotumumab（AMG 102）是全人源化单克隆抗体，特异性的靶向肝细胞生长因子（HGF）。一项 II 期研究中纳入所有类型的 mRCC，多数患者对以往的全身治疗耐药。4/7 例乳头状 RCC 疾病稳定，无客观反应，中位 PFS 为 3.4 个月。
Tivantinib 是选择性、非竞争性 c-MET 抑制剂，一项 I 期试验纳入 5 例非透明 RCC 患者，最好的治疗反应是 3 例患者疾病稳定。一项 II 期研究中 6 例患者为 Xp11.2 易位 RCC，此类患者的 MET 受体基因在小眼畸形转录因子（MITF）作用下上调，因此采用 MET 抑制剂治疗是合理的，结果只有 3 例患者疾病稳定，PFS 仅有 2 个月，疗效不满意。
Cabozantinib 是多激酶抑制剂，抑制的多种受体中包括 c-MET 和 VEGF 受体，在治疗透明 RCC 中非常有前景，难治患者中 ORR 为 28%，中位 PFS 为 12.9 个月，现在有临床研究正在进一步评估 Cabozantinib 在 RCC 中的作用。
4. 细胞毒药物化疗
总的来说 RCC 对细胞毒药物治疗拮抗，客观反应率通常低于 5%，在小型系列研究中显示对侵袭性较强的某些亚型可能中等程度有效。例如一项 II 期研究中 51 例转移性非透明 RCC 患者采用卡培他滨治疗，客观反应率 26%，疾病稳定 47%，中位 PFS 和 OS 分别为 10.1 和 18.3 个月。有报道 CDC 和 RCC 肉瘤样变体对卡培他滨也有治疗反应。
一项 II 期研究报告吉西他滨联合铂剂治疗 CDC 有效，23 例患者客观反应率 26%，其中 1 例为完全反应，疾病稳定率为 44%，总的临床获益率达 70%，中位 PFS 和 OS 分别为 7.1 和 10.5 个月。
一项小型系列研究和病例报告证实在吉西他滨和铂剂联合的基础上加入贝伐单抗可以增加治疗活性，6 例接受治疗的患者中 2 例为完全反应，3 例为部分反应，1 例为疾病稳定，中位 PFS 和 OS 分别为 15.1 和 27.8 个月。
肉瘤样分化的肿瘤侵袭性更强，因此尝试采用吉西他滨和阿霉素治疗。研究证实客观反应率 16% -39%，其中包括完全反应者。与此相反也有小型研究未证实吉西他滨联合阿霉素和异环磷酰胺联合阿霉素对肉瘤样分化肿瘤有治疗作用。通常对肉瘤样分化 RCC 初始采用化疗，由于 VEGF 抑制剂与化疗有相似的治疗反应率，因此一线 VEGF 抑制剂治疗也是合理选择。
现有试验正在检验化疗联合 VEGF 抑制剂治疗肉瘤样分化 RCC。一项 II 期研究检验舒尼替尼联合吉西他滨治疗肉瘤样分化 RCC 或高危 RCC，肉瘤样分化 RCC 的 ORR 和 SD 分别为 26% 和 38%。另一项正在进行的 II 期试验比较舒尼替尼和舒尼替尼联合吉西他滨；一项 II 期研究评估卡培他滨、吉西他滨联合贝伐单抗治疗肉瘤样分化 RCC 的安全性和有效性。
5. 减瘤性肾切除和转移灶切除
免疫治疗时代，二项随机临床试验证实全身 IFN-α治疗前行减瘤性肾切除可使 OS 获益；二项回顾性研究表明靶向治疗联合减瘤性肾切除治疗 mRCC，多数患者获益于原发灶切除，但根据 IMDC 标准（International mRCC Database Consortium）具有预后差特征的患者不获益。二项正在进行的 III 期研究前瞻性评估舒尼替尼联合减瘤性肾切除治疗转移性透明 RCC 的作用。
几乎没有数据表明减瘤性肾切除对转移性非透明 RCC 的作用。一项回顾性研究纳入 591 例非透明 RCC 患者，接受减瘤性肾切除患者的癌症特异性和全因死亡率都低于未行手术者。交互模型研究发现所有组织学类型 RCC 行减瘤性肾切除后全因死亡率都降低。
一项回顾性研究中评分状态较差的透明和非透明 RCC 患者接受减瘤性肾切除，37.5%ECOG 评分 2 或 3 的患者术后评分改善，57.5% 接受了术后全身治疗，中位疾病特异性生存 6.6 个月。评分 2 或 3 伴骨转移症状患者从减瘤性肾切除中的获益未超过伴内脏转移症状患者。总之研究显示减瘤性肾切除可考虑用于非透明 RCC，但应参考预期生存时间、转移位置和评分状态。
只有少数病例报告表明非透明 RCC 的转移灶切除可使患者长期生存获益。纳入所有 RCC 组织学亚型的大型研究证实，转移灶切除可以改善 OS，甚至可以治愈，特别是转移灶为单发或数量较少时。几项研究中患者接受了肺转移灶切除后，5 年生存率 38.5%-83.3%。
在缺乏标准全身治疗情况下，转移灶切除对疾病负荷小且进展缓慢的患者是合适的选择，特别是临床经过趋于惰性的亚型，如嫌色 RCC。
总结与展望
现有数据表明获批治疗透明 RCC 的靶向药物对非透明 RCC 也有治疗活性；III 期研究证实坦罗莫司治疗获益与舒尼替尼、索拉非尼和依维莫司治疗获益类似；尽管 CDC 和肉瘤样分化 RCC 的预后差，但对化疗相对敏感，有临床试验正在检验靶向治疗联合细胞毒化疗对这二种类型肿瘤的治疗作用。
尽管上述药物治疗有效，但不能解决所有的问题，非透明 RCC 仍缺乏有效的全身治疗手段，所以寻找新的治疗手段势在必行。目前在多种实体瘤研究中的一大热点是免疫节点抑制，它可能成为非透明 RCC 的合理靶位。
T 细胞表达控制免疫反应的关键受体，PD-1 是抑制性受体，表达于效应 T 细胞等免疫细胞上；配体 PD-L1 表达于多种正常组织和肿瘤，肿瘤的 PD-L1 与效应 T 细胞的 PD-1 结合，失活 T 细胞，这可能是肿瘤逃避宿主免疫攻击的机制；过度表达 PD-L1 是肿瘤预后差的表现，RCC 也是一样；靶向 PD-1 或 PD-L1 的抗体在 RCC 治疗中已显示获益，但目前研究多为透明 RCC。
最近 Choueiri 等发现 PD-L1 在非透明 RCC 的表达程度不一，CDC 和 Xp11.2 易位相关肾癌中表达更高，分别为 20% 和 30%，乳头状 RCC 和嫌色 RCC 分别为 10% 和 5.6%，非透明 RCC 高表达 PD-L1 提示预后差。有研究纳入 6 例非透明 RCC ，评估 PD-L1 抗体 MPDL3280A 的作用，ORR 为 17%， 20% 患者 PFS 达 24 周，说明靶向 PD-1 途径治疗非透明 RCC 有效。
各种表观遗传学改变，如组蛋白修饰和 DNA 甲基化，都与癌症发生发展有关，RCC 中更低的组蛋白甲基化水平与更高的肿瘤级别和病理学分期相关。靶向表观遗传学改变中的酶非常重要，可能会逆转肿瘤、控制肿瘤生长。
体外研究中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，如伏立诺他、羟肟酸（SAHA）和丙戊酸，都已证实对 RCC 细胞株有细胞毒作用，并可与其它药物如依维莫司等起协同作用。在 I/II 期研究中，HDAC 抑制剂单独或与其它药物如索拉非尼联合，耐受性良好，反应率在既往曾多次治疗过的患者为中等程度。
在 RCC 中发挥作用的另一个表观遗传学机制是肿瘤抑制基因启动子区域甲基化沉默，为了逆转沉默，可以使用去甲基化药物如阿扎胞苷。一项 I 期研究中采用阿扎胞苷联合 HDAC 抑制剂丙戊酸治疗，1 例快速进展的 RCC 患者疾病稳定 6 个月。目前阿扎胞苷联合贝伐单抗治疗 RCC 正在研究中。
虽然一直把非透明 RCC 看作一个疾病，但可能存在不同亚类，有着不同的病理驱动因素，因此需要更加个体化的治疗，但由于发病率低，大规模研究很困难。目前要做的是鉴定非透明 RCC 的分子驱动，彻底理解分子改变对发现新的治疗策略非常关键。现阶段缺乏有证据支持的合理治疗手段，肿瘤遗传学改变可能对指导治疗有帮助。
