多项研究已经反复证实，高磷血症与 CKD 患者的预后较差相关 [1]。研究表明，慢性肾脏病进展至 4 期时才可在临床中观察到明显的高磷血症 [2]。而在临床实践中通常发现患者出现高磷血症后才会采取干预措施。那么，待高磷血症出现后再进行管理是否为时已晚？对磷的管理应从何时开始，如何管理？2014 年意大利的两位学者 Antonio Bellasi 与 Biagio Raffaele Di Iorio 发表在 Nephrourol Mon. 的一篇综述为我们进行了解答 [3]。
CKD 中的磷管理：何时开始？
在 CKD 早期，由于肾功能下降，CKD 患者体内不可避免地出现磷潴留。磷潴留刺激磷调节性因子成纤维细胞生长因子 23（FGF-23）与甲状旁腺激素（PTH）的分泌，后两者通过抑制肾脏对磷的重吸收，增加磷排泄而维持血磷在正常范围内。但随着肾功能进一步下降，肾脏对这些磷调节性因子的作用产生抵抗，无法有效排泄磷，进而发展为高磷血症，且伴有高水平的 FGF-23 与 PTH [4]。
研究发现，过高的 FGF-23 及 PTH 水平可导致 CKD 患者心血管事件及肾性骨营养不良的发生。2011 年 Faul C 等人在 3939 例 CKD 2 ～ 4 期患者中调查 FGF-23 与左心室肥大相关性的结果发现，过高的 FGF-23 与 CKD 患者较高的左心室肥大发生率和死亡率独立相关 [5]。Scialla JJ 等人的研究进一步证实了 FGF-23 水平升高与充血性心衰等心血管疾病风险上升显著相关 [6]。PTH 水平过高与心血管疾病及肾性骨营养不良相关 [7]。
这提示我们，血磷水平异常的危害不仅包括其直接导致的血管钙化等，也包括其间接导致 FGF-23 等其他生化指标异常所造成的心血管事件及死亡 [4]。因此在临床中对血磷的管理应从 CKD 早期开始，且需贯穿整个 CKD 病程。
CKD 中的磷管理：如何管理？
对未透析的 CKD 患者而言，通过限制饮食磷摄入、服用磷结合剂是降低磷潴留的方法 [4]。研究证实，CKD 4 ～ 5 期患者摄入低磷饮食还可改善继发性甲旁亢 [8]，但由于限制饮食磷摄入不仅难以保证，且存在营养不良的风险 [9, 10]。尽管目前仍旧缺乏证实降低血磷对 CKD 患者有益的直接证据，但近年来观察不同磷结合剂对 CKD 患者硬终点及替代终点的证据却逐渐增加。
2012 年 Yilmaz MI 等人给予 100 例 CKD 4 期的高磷血症患者醋酸钙或司维拉姆治疗的研究发现，两组患者血磷均显著下降（P < 0.001）， 并且同醋酸钙相比，使用司维拉姆治疗患者的 FGF-23 水平明显下降（P = 0.002）[11]。同年 Di Iorio B 等人的一项对 CKD 3 ～ 4 期患者使用碳酸钙或司维拉姆治疗的研究进一步发现，同碳酸钙相比，使用司维拉姆治疗的患者全因死亡率明显下降（P < 0.01），进入透析的时间也较晚 [12]。
以上结果提示我们，同含钙磷结合剂相比，非含钙磷结合剂对临床硬终点有不同的作用。一项纳入 CKD 患者的荟萃分析 [13] 和两项纳入透析患者的随机对照研究 [14, 15] 结果也发现非含钙磷结合剂对硬终点的作用异于含钙磷结合剂。
总而言之，磷潴留导致磷调节因子的升高，而这些调节因子水平的异常与 CKD 患者较差的预后相关。在 CKD 早期进行干预可能会有助于延缓高磷血症的发生，改善患者预后。但就目前已发表的证据而言，由于研究的局限性与出版偏倚，并不能做出结论性的推荐。未来仍需更好的研究对降磷的获益、与磷代谢相关的因素等进行探索。
1. Bellasi, A., et al., Phosphate binders in moderate chronic kidney disease: where do we stand? J Nephrol, 2013. 26(6): p. 993-1000.DOI: 10.5301/jn.5000258.
2. Moranne, O., et al., Timing of onset of CKD-related metabolic complications. J Am Soc Nephrol, 2009. 20(1): p. 164-71.DOI: 10.1681/asn.2008020159.
3. Bellasi, A. and B.R. Di Iorio, Phosphate metabolism modulation in chronic kidney disease: when, how and to what extent? Nephrourol Mon, 2014. 6(3): p. e18379.DOI: 10.5812/numonthly.18379.
4. Martin, K.J. and E.A. Gonzalez, Prevention and control of phosphate retention/hyperphosphatemia in CKD-MBD: what is normal, when to start, and how to treat? Clin J Am Soc Nephrol, 2011. 6(2): p. 440-6.DOI: 10.2215/cjn.05130610.
5. Faul, C., et al., FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest, 2011. 121(11): p. 4393-408.DOI: 10.1172/jci46122.
6. Scialla, J.J., et al., Fibroblast growth factor-23 and cardiovascular events in CKD. J Am Soc Nephrol, 2014. 25(2): p. 349-60.DOI: 10.1681/asn.2013050465.
7. Horl, W.H., The clinical consequences of secondary hyperparathyroidism: focus on clinical outcomes. Nephrol Dial Transplant, 2004. 19 Suppl 5: p. V2-8.DOI: 10.1093/ndt/gfh1049.
8. Soroka, N., et al., Comparison of a vegetable-based (soya) and an animal-based low-protein diet in predialysis chronic renal failure patients. Nephron, 1998. 79(2): p. 173-80.
9. Shinaberger, C.S., et al., Is controlling phosphorus by decreasing dietary protein intake beneficial or harmful in persons with chronic kidney disease? Am J Clin Nutr, 2008. 88(6): p. 1511-8.DOI: 10.3945/ajcn.2008.26665.
10. Sherman, R.A. and O. Mehta, Dietary phosphorus restriction in dialysis patients: potential impact of processed meat, poultry, and fish products as protein sources. Am J Kidney Dis, 2009. 54(1): p. 18-23.DOI: 10.1053/j.ajkd.2009.01.269.
11. Yilmaz, M.I., et al., Comparison of calcium acetate and sevelamer on vascular function and fibroblast growth factor 23 in CKD patients: a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis, 2012. 59(2): p. 177-85.DOI: 10.1053/j.ajkd.2011.11.007.
12. Di Iorio, B., A. Bellasi, and D. Russo, Mortality in kidney disease patients treated with phosphate binders: a randomized study. Clin J Am Soc Nephrol, 2012. 7(3): p. 487-93.DOI: 10.2215/cjn.03820411.
13. Jamal, S.A., et al., Effect of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet, 2013. 382(9900): p. 1268-77.DOI: 10.1016/s0140-6736(13)60897-1.
14. Di Iorio, B., et al., Sevelamer versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J Kidney Dis, 2013. 62(4): p. 771-8.DOI: 10.1053/j.ajkd.2013.03.023.
15. Block, G.A., et al., Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int, 2007. 71(5): p. 438-41.DOI: 10.1038/sj.ki.5002059.
