2015 年的新英格兰医学杂志上发表了麻省总院提供的一个有意思的 PLA2R 抗体阳性的膜性肾病伴肾癌的病例，带给了我们一些不同的见解，我们一起学习一下吧。
病例介绍
72 岁老年女性，因「肾脏新出现的肿块」就诊。
现病史：1 年半前患者曾因右侧腰部阵发性疼痛在多米尼加共和国就诊，当时检查有血尿（可能与肾结石有关），给予不知名的口服药物治疗，肢体疼痛缓解后未再随访。2 周前患者再次出现双侧背部和腰部疼痛，腹部超声检查提示右肾下极部分外生性肿块（2.8 cm×2.6 cm× 2.5 cm），伴有内部血流混合回声。未见肾积水或肾结石，肾脏大小正常。
患者被转诊至肾脏专科。患者主诉有头痛，恶心和便秘。没有腹痛或盆腔疼痛，无血尿、泡沫尿，不伴体重减轻、食欲减退、外周或颜面部的水肿或皮疹。
既往史包括慢性肾脏病 CKD4 期（基线血肌酐水平是 1.8 mg/dl，即 159.1μmol/l）、2 型糖尿病 DM、高血压病、高脂血症、骨关节炎、耳鸣、双侧感音神经性听力丧失。手术史包括阑尾切除术和子宫切除术。使用的药物包括阿司匹林、阿托伐他汀、阿替洛尔、氯噻酮、西列他汀和硫酸铁。
个人史：患者 1 年多前从多米尼加共和国移民至美国。已生育 4 名子女，目前退休。有吸烟史 30 余年，每日吸烟 2-5 支。不饮酒，不使用非法药物。无肾脏病，肾结石或癌症家族史。
体格检查：体温 36.5℃，脉搏 60 次/分，血压 154/71 mmHg，氧饱和度 98%。右下象限和腹部正中切口愈合良好。腹软，无触痛，未扪及肿块。无肋脊角压痛、无腹股沟淋巴结肿大或周围水肿存在。其余体格检查均正常。
实验室检查：血常规：白细胞计数 7030/mm3，血红蛋白 11 g/dL，红细胞压积 36.2%，血小板计数 247000/mm3。尿常规：比重 1.008，PH 7.0, 隐血 1+，蛋白 3+，红细胞 5-10/HP，白细胞 0-2/HP，尿胆红素和尿糖均阴性。尿肌酐 40 mg/dl，尿白蛋白 212.3 mg/dl，尿白蛋白/尿肌酐比值（ACR）5307.5，尿总蛋白 265 mg/dl，尿总蛋白/肌酐比值 6.63
生化指标：Na+ 141mmol/l，K+ 4.2 mmol/1，Cl- 100 mmol/1，Ca2+ 9.6 mg/1，P3+ 3.2 mg/d1，CO2-CP 29 mmol/l，BUN 30 mg/dl，Scr1.62 mg/dl，FBG 132 mg/dl，HbA1c 7.5%；白蛋白 3.8 g/dl，25-（OH）-D 16ng/ml，PTH 53pg/ml；铁代谢指标：血清铁 72ug/dl，总铁结合力 349ug/dl，铁蛋白 27ug/l。
免疫学检查：ANA1:160 阳性。dsDNA、HCV 抗体，HBV 核心 IgM 抗体和本周氏蛋白均阴性。免疫球蛋白和补体 C3、C4 水平正常。血清蛋白电泳正常。
图 1. 肾脏 MRI 扫描图像
考虑到肾功能受损，进行了没有静脉注射钆剂的 MRI 检查。结果显示右肾下极一个复杂的实性肿块（3.9 cm×2.9 cm×2.9 cm）。在 T1 加权和 T2 加权图像中（图 1A 和 1B），病灶均呈现非均匀的信号强度。在 T1 加权梯度回波同相和相位图像中（图像 1C 和 1D），病变的后方有信号丢失，这一发现与体内脂肪的存在一致。怀疑肿块为肾癌。
临床分析
72 岁老年女性，有 CKD4 期、白蛋白尿和 2 型糖尿病病史以及烟草使用史。1.5 年前曾有镜下血尿和阵发性腰痛就诊于肾脏科病史。此次影像学提示直径大约 3 cm 的肾脏肿块病史。患者没有外周水肿，其余体格检查也未见明显异常。尿液分析显示 5-10 个红细胞/HP，无细胞管型。就诊前 3 个月尿白蛋白水平从 1.0 g 增加至 5.3 g，而血清肌酐仍保持在基线水平。
该患者的临床表现提示肾细胞癌。只有少数肾细胞癌患者有经典的腰痛、血尿和可触及的腹部包块三联征。虽然该患者有阵发性腰痛至少 1.5 年时间，并且有镜下血尿病史，但是体格检查并未发现可触及的腹部包块。这些特点、患者的年龄、烟草使用史、MRI 上出现肾脏肿块均使得肾细胞癌的诊断的可能性很大。但是该患者出现的蛋白尿增加不能单纯由肾细胞癌的诊断来解释。
当该患者转诊至肾脏科诊所进行病情评估时，尿蛋白水平增加至 6.6 g，尿白蛋白水平较 3 个月前增加了 5 倍。这一肾病范围的蛋白尿不太可能是由于个体差异和不同时间的尿白蛋白排泄变异所导致的。患者既往没有任何潜在的混杂因素，比如剧烈运动，高热、显著的充血性心衰、未控制的高血压或未控制的血糖水平，会导致蛋白尿增加。
鉴别诊断
1. 糖尿病肾病（DN）：2 型糖尿病患者中出现蛋白尿最常见的原因，尤其是合并出现糖尿病视网膜病变时。DN 是慢性进展性疾病。1 型糖尿病患者中，疾病发生数年后就可进展至肾病范围的蛋白尿。2 型糖尿病患者中也可见到相似的模式，但由于肾脏血管疾病也会出现，因此该模式在 2 型糖尿病中并不可靠。显著的蛋白尿出现后发生肾功能衰竭的累积风险在两种类型的糖尿病患者中相似。该患者迅速出现快速进展的蛋白尿与经典的 DN 的病程不一致。此外高水平的白蛋白尿提示非糖尿病性肾小球疾病。
2. 非糖尿病性肾小球疾病：在既往肾功能正常的糖尿病患者中，如果糖尿病病程很短，缺乏糖尿病视网膜病变的依据（尤其是在 1 型糖尿病时），肾功能下降迅速，尿沉渣伴有细胞管型时，应该考虑到非糖尿病性肾小球疾病的可能性。许多种肾小球疾病，包括膜性肾病、感染后肾小球肾炎、IgA 肾病、局灶增生性肾小球肾炎和淀粉样变性等，均可以与糖尿病独立存在或同时存在。
该患者表现为肾病范围蛋白尿形式的肾小球疾病，但她不具备经典的肾病综合征的表现（大量蛋白尿伴低蛋白血症、水肿和高脂血症）。在大多数病例中，蛋白尿是足细胞损伤的结果，是微小病变病（MCD）、局灶节段肾小球硬化（FSGS）和膜性肾病的标志。足细胞损伤的类型和频率随着患者的年龄、地理位置和种族的不同而不同。
（1）成人微小病变病（MCD）：成人 MCD 少见，见于 10%~15% 肾病范围蛋白尿的肾活检标本中。其患病率在年龄大于 80 岁的白人患者中又有所增高。成人 MCD 患者可能表现为迅速出现的经典肾病综合征的特点：快速发展的低蛋白血症和水肿（数天至数周），由于血管内容量不足甚至可能出现急性肾损伤。显著的血尿少见。基于这些因素，该患者的诊断不太可能是 MCD。
（2）局灶节段性肾小球硬化（FSGS）：FSGS 是黑人肾病综合征最常见的原因，在西班牙裔人群中也很常见。FSGS 临床表现多样，从无症状的蛋白尿至肾病综合征。FSGS 患者通常肾功能异常，肾小球滤过率受损，合并高血压。原发性 FSGS 常表现为经典的肾病综合征，而继发性 FSGS 通常蛋白尿水平偏低，疾病进展较慢，血清白蛋白水平正常。虽然该患者疾病进展并不缓慢，也没有明显继发性 FSGS 的病因，但由于合并正常的血清白蛋白水平和临床显著的蛋白尿，不能完全排除 FSGS 的诊断。
（3）膜性肾病（MN）：是一种免疫复合物性肾小球疾病，是白人成人肾病综合征最常见的病因，临床表现也多种多样。镜下血尿常见，发病时肾功能通常没有受损。早期 MN 患者可能表现为不满足肾病综合征诊断标准的蛋白尿。同样，在完整的肾病综合征出现之前，病程逐渐进展。
大约 75%~80% 的 MN 患者是特发性的，没有诸如药物、感染或肿瘤等已知的特定的明确的诱因。自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮可与 MN 有关，但是该患者没有提示狼疮的症状，进一步的血清学检验（如 dsDNA 抗体和补体检测）结果是阴性的。
MN 的特点是肾小球毛细血管壁的上皮表面处致密物的沉积，尤其是足细胞处。目前已发现了一种靶向于 M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R，表达于足细胞细胞膜表面）的抗体。提示特发性 MN 可能实际上是一种靶向于足细胞的自身免疫病，自身抗体是抗 PLA2R 抗体。大约 75%-80% 原发性 MN 病例在诊断时抗 PLA2R 抗体检测阳性，而其它几种导致肾病综合征的病因，如 MCD、FSGS 等没有这种关联。
还不完全清楚 MN 的发生与肿瘤之间是否有关联，但是有证据提示在既往组织学证实为 MN 的患者中恶性肿瘤的发病率是 5% - 10%。这一比例在老年患者中进一步增加。MN 是与实体肿瘤有关的最常见的肾小球疾病，加之该患者有潜在的肿瘤，因此考虑该患者最可能罹患的是肾细胞癌伴 MN。
（4）肾脏淀粉样变性：我们必须还要考虑到患者罹患淀粉样变性的可能性。因为淀粉样变性也可能与实体肿瘤有关。该病例也可能是与肾细胞癌相关的炎性（AA）淀粉样变性。淀粉样变性患者通常有症状，表现为其它器官（如胃肠道）受累的临床征象和进行性的肾功能衰竭。但该患者没有出现上述任何症状。
基于患者的年龄、危险因素和影像学肾脏肿瘤的证据，还是高度怀疑该患者患有 MN，建议抽血检测抗 PLA2R 抗体。即使血清学抗 PLA2R 抗体检测阳性，仍需要检查肾脏肿块周围的其它肾组织。
临床诊断
肾细胞癌、膜性肾病、早期糖尿病肾病可能。
病理讨论
对肾脏肿块以及未受累的健侧肾实质进行穿刺活检，接下来进行部分肾切除术。
图 2. 肾脏肿块活检标本的 HE 染色
肾脏肿块的活检标本检查显示中度核多形性的透明细胞，核仁不明显，胞浆丰富清晰，细胞边界清楚（图 2）。这些特点可以明确透明细胞性肾细胞癌，Fuhrman 分级 2 级（共分 1~4 级，2 级提示出现 15um 的圆形细胞核，与开放的染色质和小细胞核并存）。肾部分切除的标本检查结果也证实了这一诊断。局限于肾脏内的直径 2.4 cm 的包裹性肿瘤。
图 3. 未受累的肾组织活检标本的病理染色
未受累的肾脏组织的标本活检结果显示共有 29 个肾小球，其中 13 个（45%）全球硬化。肾小管间质疤痕出现在 35% 的肾皮质中。非硬化性肾小球全球的肾小球基底膜增厚。肾小球系膜区和毛细血管内皮细胞增生呈轻度节段性。MASSON 三色染色中可见毛细血管壁处显著的嗜品红的致密物沉积（图 3）。
图 4. 未受累的肾组织活检标本的免疫荧光和电镜结果
免疫荧光分析显示免疫球蛋白沿着肾小球基底膜呈颗粒样沉积，其中 IgG、C3、κ、λ强阳性，IgM，IgA 和 C1q 弱阳性。肾小管基底膜和血管处所有免疫荧光均阴性。这些结果能够诊断 MN。电镜证实了存在上皮下沉积物和基底膜钉突形成。足细胞足突广泛融合。肾小管基底膜处没有沉积物（图-4）。
图 5. 双重免疫荧光共定位法：绿色荧光代表 IgG4，红色荧光代表 PLA2R，黄色荧光代表两者共定位的比例
为了在免疫性沉积物中明确是否存在 PLA2R，使用双重免疫荧光技术来共定位 IgG4（特发性 MN 中主要的 IgG 亚型）。在大多数原发性 MN 病例中，平均约有 80% 的共定位。这个病例中，有 80% 的共定位（图 5）。
为了证实循环中是否存在抗 PLA2R 抗体，使用两种血清学方法进行检测，结果均阳性。一种定量的检测循环抗体的方法结果也是阳性，55.6RU/ml（阳性值>20）。总之，最后诊断是 PLA2R 型膜性肾病和透明细胞肾癌。
后续治疗
患者进行了右肾部分切除术，术后未发生并发症。加用了一种血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）赖诺普利进行血压控制和蛋白尿控制。在随后的 2 次肾科门诊随访中，患者感觉良好，实验室检查提示肾功能稳定。
以前曾描述过肾脏肿瘤治疗后继发性 MN 缓解的证据，因此我们希望该患者的蛋白尿能有所改善。如果患者的蛋白尿或肾功能恶化，将考虑按原发性 MN 予以标准的免疫抑制治疗，如利妥昔单抗。
最终病理诊断
PLA2R 型膜性肾病、透明细胞性肾细胞癌。
延伸阅读
肺癌、胃肠道肿瘤、前列腺癌和乳腺癌是最常见的与 MN 相关的肿瘤。MN 患者中肿瘤的患病率从 1%~12%，在年龄大于 60 岁以上的患者中患病率更高。肿瘤患者中 MN 的发病机制还不清楚。很少有报道肿瘤治疗之后或切除之后肾脏疾病的演变。与肿瘤有关的 MN 病例很可能就是 PLA2R 型 MN，因为 PLA2R 型 MN 和肿瘤可以发生在相同年龄组的患者中。
只有少数几例 MN 合并肾细胞癌的报道。这两种疾病之间的关系是可变的。有些病例显示在肿瘤切除后蛋白尿水平改善，有两篇报道显示了肾小管或肿瘤的抗体在蛋白尿发病中的作用。先前有报道过 MN、肿瘤和 PLA2R 阳性共同存在的病例，这一结果提示在肿瘤患者中原发性 MN 可能作为一种单独的疾病合并存在。之前没有报道过 PLA2R 型 MN 合并肾细胞癌的病例。
