血管通路是血液透析患者的生命线，动静脉内瘘（AVF）是血液透析患者首选的血管通路。当 AVF 建立困难或 AVF 失败时，往往需要行中心静脉导管（CVC）或动静脉移植物（AVG）来维持透析。然而 CVC 和 AVG 也会有中央静脉狭窄、血栓形成、AVG 失败等风险。
2015 年 Clin J Am Soc Nephrol 杂志上刊登了美国伯明翰阿拉巴马大学肾脏科 Allon 教授发表的一个教学查房病例，系统的阐述了一例复发性动静脉移植物血管血栓形成患者的诊治过程，并就 AVG 的原因、预防和治疗的最新进展做了综述性讲解，我们一起学习一下。
病史介绍
一位 28 岁的女孩因局灶性肾小球硬化（FSGS）发展为终末期肾病（ESRD），行腹膜透析治疗。1 年半后，因脑出血住院，采用脑室腹腔分流术治疗脑积水，并给予华法林抗凝维持分流。因为左侧肢体无力和家庭经济能力不足，不再行腹膜透析，而采用右颈内静脉置入隧道式中心静脉导管进行维持性血液透析。
实施左前臂动静脉造瘘（AVF）术，术后 2 周血管发生血栓，随后 5 周成功采用左上臂插管透析，6 个月内血栓形成发生 4 次，每次均由介入科放射或肾脏科医师经皮穿刺行静脉吻合口狭窄血管成形术治疗。当动静脉移植物（AVG）失败后病人采用颈内 CVC 恢复血液透析。
6 个月后，尽管经历了两次血管成形术和血栓切除术，后续的右上臂移植手术因为不可逆的血栓形成再次失败，右股静脉重新放置 CVC，超声显示胸部中央静脉双侧血栓，在其后的 7 个月内插管等待右侧 AVF 术后瘘口成熟。3.5 个月后，因为上述治疗失败重新放置 CVC，尽管经历了两次的血管成形术和血栓切除术，因为不可逆的血栓形成导致上臂移植血管再次失败。
在随后 5 年的时间，她用尽了双上肢所有的血管通路，后使用 AVG 放在她的股静脉。接下来的 3 年里，为保持其通路通畅，进行了 5 次血栓切除术、2 次血管成形术、1 次手术修补术。因此，在 8.2 年的透析时间里，她共接受了 5 次新的血管通路手术、12 次血栓切除术、4 次血管成形术和 2 次手术修补。她还接受了 15 次 CVC 的置入、更换或移除，接受过 3 次导管相关性菌血症治疗。
总而言之，她每年平均接受 4.4 次血管通路手术的治疗，导管平均使用时间为 1.8 年，22% 的时间用于透析，不幸的是由于体形肥胖她被取消了肾移植的资格。
AVG 的安置和插管
外科医生通过插入环形中空合成管实施 AVG，一端与动脉吻合，另一端与静脉吻合（图 1）。AVG 通常置入 2～3 周，待外科伤口愈合后使用。最初是用 15 号针头以 45°角穿刺插入，透析血流量维持在 450 ml/min。
图 1 为 AVG 的安置和插管
为什么 AVG 可形成凝块?
Virchow 三要素（静脉淤滞、血管内皮损伤和血液高凝状态）是诱发静脉血栓形成的三个要素。前两者是 AVG 形成血栓的主要因素。当患者接受 AVG 经皮血栓去除术时，影像学检查总能显示出血管的显著狭窄（＞50%）。狭窄的位置最常见于静脉吻合口，但也可在引流静脉、中央静脉、供血动脉，或在 AVG 通路上。AVG 的通畅取决于机械取栓和狭窄血管成形术的成功。这些观察表明，AVG 血栓的形成是狭窄的直接后果。
这种假设显然是过于简化，因为只有一小部分与血液流动显著狭窄造成 AVG 凝块而需提前进行血管成形术。例如，一个前瞻性研究表明血管造影记录显示 50% AVG 狭窄的人群，只有 30% 没有预先做血管成形术，患者在随后的 6 个月内发生血栓。换句话说，狭窄是必然的，但不足以导致 AVG 血栓形成。不幸的是，没有可靠的测试来区分一个潜在的 AVG 狭窄是如何发生血栓的。
有没有一种无创的方法可以证明 AVG 显著狭窄?
血管造影是确定狭窄的有效方式，但是它是侵入性检查而且价格昂贵。因此，最好是有一个简单的、可重复的、无创的检查以确定有可能发生 AVG 狭窄的患者。如果患者通过血管造影显示出明显的血流狭窄，提前进行的血管成形术很可能会有效防止血栓形成。
用于监测狭窄的无创性检查分为 2 大类。临床监测可以在透析单位进行，而不需要特殊的设备或广泛的员工培训。AVG 监测包括体格检查（如血管异常杂音，AVG 远端水肿情况）、血透观察（插管困难、穿刺处长期渗血）、恒定透析处方中发生不明原因的 Kt/V 下降。监测方式简单和廉价，但它依赖于透析人员的持续实施的过程。
AVG 监测是一种需要专门的设备或广泛的员工培训方法。AVG 监控有三种主要类型。如静态透析静脉压是在透析开始前采用压力测量，移植物内血压与全身收缩压的比率正常值是 0.4，大于 0.6 时高度怀疑 AVG 狭窄；流监控措施往往使用超声波探测血流；动脉和静脉反接冰盐水快速注入移植血管，血液温度增长比率用来计算血流量，血流量小于 600 毫升/分钟或较之前基线水平上升大于 25% 被认为是可疑 AVG 狭窄。最终通过多普勒超声发现病灶，结合狭窄两侧收缩期峰值速度比＞2 可以判断。
静态透析静脉压力和流量监测通常是由有经验的人每月进行，多普勒监测通常需要一个季度内完成。许多研究已经进行了异常 AVG 阳性预测值或显著狭窄血流学的监测。临床监测值中有价值的占 69%～93%（体格检查为 80%，原因不明的 Kt/V 减少为 69%，66% 在透析过程中遇到困难），92% 为静态透析静脉压，87%～100% 为流量监控，80% 为多普勒超声。
因为静态透析静脉压力和流量监控重复测量之间会有变化，典型的方法是在病人行血管造影前寻找变化趋势（举例：在血流过程中逐步增加收缩压或逐步减少血液量)。在实践中这通常要在血管造影前 2～3 个月重复测量。当狭窄进展迅速就可能为 AVG 发生血栓之前确定了可能性。事实上大约有 25% 的 AVG 凝块异常在监测测试时获得并随后得到确认。
狭窄的监测和预先的血管成形术是否可以防止 AVG 血栓形成?
AVG 监控的基本原理是识别狭窄和及时在 AVG 凝块前进行血管成形术。这样的做法直观。事实上许多观察性研究报道称，常规 AVG 狭窄监测结合预先的血管成形术，较同期内没有 AVG 监控者显著降低了血栓的发生。最近六个随机临床试验（RCT）评估了这些研究，这些研究采用不同监测方法（静态透析静脉压力、流量监测、多普勒超声），对照组进行临床监测。
正如人们所预料的那样，监测组实施血管成形术的频率总是高于对照组。五个研究的主要终点是 AVG 血栓形成，监测组和对照组之间无显著差异。此外，研究评价累积平均生存（AVG 永久性失效），只有一个显示了超强的 AVG 生存监控组。最后，对这些随机对照试验的荟萃分析得出结论，AVG 监控与预先成形术并不能防止血栓形成。
为什么监控与预先的血管成形术并不能阻止 AVG 血栓？
AVG 血栓是由侵入性的内膜增生引起。球囊血管成形术引起的血管损伤诱导加速内膜增生，导致再狭窄。最终，血栓复发约 20% 发生在 1 周内，40% 发生在 1 月内。换句话说，用于治疗狭窄的常规干预可导致再狭窄，病人有迅速发生 AVG 血栓的风险。
正如前所述，我们并不知道血流动力学提示明显狭窄的 AVG 很可能发生血栓，或者哪些人不需提前做血管成形术而保持良好状态。因此，目前的血管成形术更倾向于 AVG 的择期手术。血管成形术可以防止一些必然发生血栓的 AVG, 但同时会引起不可避免的狭窄。尽管预先的血管成形术大量增加，但 AVG 发生血栓的整体频率没有变化。
支架植入术能否改善血管成形术的预后?
血管成形术后将支架置入狭窄处是一种可能改善 AVG 畅通的方式。 通过一个精确的支架置入血管内从而延缓再狭窄的发生。 这种方法疗效的评估是通过纳入招募者完成。他们均符合通过传统的血管成形术或支架血管成形术后，AVG 吻合口静脉血液流动学显著狭窄者，所有患者在最初的 2～6 个月均接受血管造影。
在支架组中患者的狭窄有超过 6 个月的通畅。 更重要的是，研究设计可能导致许多血管成形术在没有临床指征时行血管造影。此外，AVG 血栓形成的发生率在两组间无差异。
鉴于高额的血管支架费用（约 2000 美元），和未经证实的其预防 AVG 血栓形成的依据，其常规治疗并不是合适的时机。两个大型的随机临床实验，RENOVA（批准后试行血管内支架植入术）和 REVISE 修改（戈尔内支架与经皮腔内血管成形术在血液透析患者动静脉移植静脉吻合修改）是两个不同的血管内支架方式，以评估在血管成形术吻合口狭窄是否可以提高 AVG 的通畅程度。一旦这些随机对照实验结果是可用的，它将有可能重新评估支架植入患者平均狭窄的适应证。
药物介入能否防止 AVG 形成血栓或失败？
已有通过识别药品防止 AVG 狭窄和血栓形成。 迄今发表的研究已评估了华法林的功效、大剂量叶酸、抗血小板药物以及鱼油。
1. 抗凝制剂
在加拿大的双盲 RCT 研究中，华法林未能阻止 AVG 形成血栓，却在约 10% 的患者中发生大量出血。华法林的无用性突出显示在该病例中的病人，尽管长期抗凝同时维持治疗国际标准化比率（INR）仍经历过反复 AVG 血栓。人们有时认为抗凝可能对经历频繁的 AVG 血栓形成的患者仍然是有用的，因为他可能不同于那些较少发生 AVG 血栓形成的患者。
例如一项回顾性病例对照研究，对 419 例血液透析患者血管通路血栓形成和不确定的遗传或获得性血栓形成倾向（例如，因子 V、狼疮抗凝物、, 凝血酶原基因突变、高同型半胱氨酸、抗心磷脂抗体）的患者，与无血栓形成的患者相比，有较高比例的患者有血栓形成（55% 和 39%）。
尽管如此，血栓形成倾向和血栓形成之间的关联性并不能确定 AVG 发生易栓症的可能，或是说抗凝治疗能够防止 AVG 血栓形成。回答这个问题需要接受新的 AVG 血液透析患者防止血栓形成时采用抗凝治疗的随机对照试验。研究证实抗凝治疗对患者来说并不合理。相反重点应放在用药理学方法防止血管内膜增生和狭窄这一导致 AVG 血栓形成的潜在病理因素上。
2. 抗血小板制剂
抗血小板聚集药物双嘧达莫能抑制血管平滑肌细胞在体外的增殖, 表明它可能防止血管内膜增生、狭窄和 AVG 的血栓形成。在单中心、双盲的随机对照研究中, 双嘧达莫减少 AVG 血栓发生约 50%。一个更大的、多中心、双盲随机对照试验发现, 长期应用阿司匹林和潘生丁可以改善 AVG 远期存活约 18%。
在另一个随机对照研究显示, 阿司匹林和氯吡格雷并没有阻止 AVG 血栓复发, 却增加了出血并发症的机率。
3. 治疗高同型半胱氨酸血症的方法：叶酸疗法
血液透析患者中同型半胱氨酸水平非常高，它和血管血栓形成有关，这表明减少血浆同型半胱氨酸可能防止 AVG 血管通路血栓形成。通过注射高剂量的维生素 B，两个相关的 RCT 评估了这个问题。
在一项研究中高剂量的叶酸（日剂量 15 毫克）降低血浆同型半胱氨酸水平但没有预防血栓形成。同样的，第二个随机对照试验, 使用高剂量的叶酸、维生素 B6，降低血浆同型半胱氨酸同时并没有减少 AVG 血栓的形成。这两个 RCT 研究强调一个重要的原则：仅用一个疗法治疗潜在血栓形成并不意味着它可以防止 AVG 血栓形成。
4. 鱼油
鱼油的组成部分ω- 3 脂肪酸具有抗增殖和抗氧化性能, 这可能有助于防止 AVG 血栓形成。一个小的、单中心随机研究显示，鱼油对照安慰剂组可以明显降低患者 AVG 血栓形成率。一个更大的、多中心、双盲随机对照研究显示, 鱼油降低了 AVG 动脉血栓形成和血管成形术的机率。
5. 局部给药系统
在过去几年里，人们致力于发展局部给药系统，目的在于在狭窄部位提供高浓度的抗凝药物，同时减少此类药物全身用药时的潜在毒性。这种方法已经在许多 AVG 动物试验中得到证实，但是没有大规模 RCT 相关的 AVG 完成。
一旦用尽所有通路该如何取舍？
比如该病例中描述的这位血液透析患者，经历多次血管通路失败，耗尽所有上肢永久性血管通路。假设腹膜透析不是一个可行的选择，这类病人可能继续选择隧道 CVC 长期血液透析。
此外外科医生可以在大腿创建 AVG。一个近期大型队列研究表明血液透析患者颈内 CVC 和大腿 AVG 比较有可信结果。累计 1 年的无感染生存 AVG 为 71% 和 CVC 为 62%。对于静脉闭塞患者可选的另一选择为建立移植的血液透析通路。
即刻使用的 AVG 扮演着什么角色?
传统的聚四氟乙烯（PTFE）AVG 通常需要在 2～3 周之前插管。相比之下，立即使用 AVG 的聚氨酯和包括一个特殊的中间层 nonpermeable self-sealable 外套，插管在 24 小时之内被安全的安置在对应位置。
在什么情况下立即使用 AVG 合理? 一种情况是 CVC 的数天内迅速发生功能障碍或反复出现，另一种是反复发生导管相关感染需要多次使用抗生素从而延缓了 AVG 的置入情况，在一个大的透析中心,AVG 放置在 5 年内立即使用的仅占 3.5%。与标准的聚四氟乙烯 AVG 相比，立即使用 AVG 也有类似的比率。然而他们发生感染的机率更高，尤其是当是置入部位在大腿时。
当耗尽所有血管通路、中心静脉闭塞时可能会选择哪个方式？
一旦病人耗尽四肢所有永久性血管通路，除非腹膜透析可行，否则病人仍会选择 CVC。大约 5% 的血液透析患者属于上述情况。长期 CVC 常见并发症是中央静脉狭窄和血栓形成。一旦患者发展成双侧中央静脉阻塞，就要选择其它部位作为血管通路。最常用是股静脉。不幸的是股静脉使用寿命短暂，远不如颈内静脉。
在一个临床中心, 为期 6 个月的 CVC 观察中 (从初始位置到删除或交换)，只有 14% 的股静脉 CVC 和 67% 颈内 CVC 保持通畅。此外，26% 的股静脉同侧深静脉血栓形成患者需要抗凝。其它不常用部位不做 CVC，包括肝穿刺中心静脉导管和经腰静脉置入下腔静脉导管。
总结
总之，AVG 通常由于不可逆血栓形成而失败。AVG 检测可以在血栓狭窄形成前及时实施血管成形术。然而监视和先发制人的血管成形术并没有阻止 AVG 血栓形成。而一些药学方法可以防止 AVG 狭窄和血栓形成。
