致密物沉积病（DDD）是补体旁路异常调节所致的光镜下主要表现为膜性增生的一种疾病。在光镜下，也可表现为系膜增生性肾小球肾炎、急性增生或渗出性肾小球肾炎和新月体肾炎。DDD 与 C3 肾小球肾炎一起均归属于 C3 肾病，其共同病理表现为 C3 免疫荧光比其他免疫标志物亮染 2 度以上（共分 0～3 度），这两者一般通过超微结构表现区分。
DDD 中病理表现为局灶节段坏死性肾小球损伤合并新月体形成时，与肾小血管炎如 ANCA 相关性肾小球肾炎非常相像，临床上非常罕见。来自印度医学科研研究院的 Lavleen Singh 博士最近在 JASN 上报道了这样一例罕见的表现为肾小血管炎的 DDD。我们一起来学习一下该病例吧！
病例介绍
一位 10 岁的男孩，因「周身水肿 15 天、血尿 10 天」就诊。他曾经有非瘙痒性全身性皮疹，右侧臀部疼痛（依靠止痛药缓解），发热（高热，间断发作）并伴有呕吐。无咽炎、鼻窦炎、肺炎和皮肤感染病史。
在入院后第 3 天，患儿由少尿发展为无尿。血压正常，血肌酐上升至 7 mg/dl，开始进入血液透析。显微镜下尿沉渣显示满视野畸形红细胞。血清 C3 为 85 mg/dL (正常范围 70~240)，抗核抗体、ANCA 和病毒标记物（HIV，乙肝和丙肝病毒血清标记物）均为阴性。
肾脏病理显示：共 22 个肾小球，其中 10 个肾小球出现局灶节段坏死重叠新月体形成， 肾小球毛细血管弥漫中性粒细胞，包曼囊内和壁裂有纤维蛋白，无明显系膜渗出，无毛细血管内和系膜增生，无毛细血管壁增厚及肾小球裂开，肾小管间质出现水肿及急性肾小管损伤和大量的红细胞管型，未发现动脉炎，小动脉炎及肉芽肿改变。
图 1 为一例 DDD 表现为新月体坏死性肾小球肾炎，伴 C3C 沉积、膜内及上皮下致密物沉积。首次肾活检图像。（A）肾小球节段性坏死并细胞性新月体（HE 染色）。（B）不连续的基膜簇伴纤维蛋白沉积（银染）。（C）免疫荧光局灶 C3 沉积（1+, 0～3+分级）（异硫氰酸荧光素染色 C3）。（D）超微结构显示，在肾小球基底膜和鲍曼氏囊内致密物沉积，伴大块不规则上皮下致密物沉积和足突融合（透射电镜）
这位男孩接受 6 次甲强龙冲击和 10 天的血浆置换。在 6 次甲强龙冲击后，开始每隔三周，每次 500 mg/m2，共 5 次的环磷酰胺冲击。治疗后，患者尿量增多。出院时，其血肌酐为 2 mg/dl，口服强的松 (每天 2 mg/kg)，两周后开始减量并维持吗替麦考酚酯（MMF 750 mg/d）。
图 2 为复发时肾活检图像。（A）细胞性新月体，注意毛细血管壁没有见到重塑和增生性活动（银染）。（B）部分肾小球（箭头所示）中基底膜节段性不连续（银染）。（C）免疫荧光显示在毛细血管壁有强阳性的颗粒状 C3c 沉积 (3+, 0～3+分级)（异硫氰酸荧光素染色 C3c）。（D）超微结构显示基底膜内致密物，伴不规则的上皮下和系膜区沉积，以及继发性足突融合。（透射电镜）
一年后，患者在没有发现感染情况下，再次因发热、皮疹入院。血肌酐迅速上升至 4.4 mg/dL，血清 C3 水平再次降低 (77.7 mg/dL) ，抗核抗体，ANCA 和病毒标记物阴性。因考虑复发，重复肾活检提示， 6 个肾小球中，3 个提示节段性坏死，伴有与初次肾活检类似的细胞性新月体 (图 2，A 和 B) 和肾小管损伤，小管间质慢性化程度与前类似。
在蛋白酶 K 清除福尔马林固定后进行免疫荧光的肾组织中包含肾髓质，石蜡包埋的组织显示毛细血管壁主要以 C3 颗粒状沉积 (3+, 0～3+ 分级) (图 2C) 不伴其他免疫球蛋白。
免疫荧光中「孤立 C3」染色与电子显微镜结果相吻合。电镜中表现为典型的 DDD 表现：基底膜内含有不连续的致密沉积物，伴电子致密物在上皮下和系膜区不规则分布，继发性的足突融合。(图 2D)。
第一次肾活检中，电镜已经提示上皮下、系膜区、基底膜内电子致密物沉积 (图 1D)。因此，两次活检均提示此 DDD 例均有局灶节段性坏死新月体肾小球肾炎的组织学改变，与小血管炎非常相似。
患儿再次接受甲强龙冲击（6 次）和血浆置换（6 次隔天进行）。患者对治疗有效，仍然不用透析。出院时，继续强的松 (60 mg，每天一次，口服) 和 MMF（750 mg/d）。此外，他还接受每周 2 次的利妥昔单抗治疗 (500 mg/次)。患儿在以上治疗 10 个月后维持缓解，血肌酐 0.5 mg/dL，C3 为 80 mg/dL, 尿蛋白肌酐比 0.02，ELISA 检测抗 H 因子抗体阴性。
病例讨论
本病例的重要之处在于拓展了我们对 DDD 组织学表现类型的认识，提示我们在免疫荧光中发现孤立性 C3 沉积，需要进一步行电镜和补体检查。
此外，本病例可能是 C3 肾病中一种特殊临床病理类型。其特殊之处在于表现为肾功能衰竭和血尿（可能是感染后诱发），没有高血压、肾病综合征、严重的低补体血症；肾活检典型表现为坏死性新月体肾炎，不伴增生或血管重塑；免疫荧光以 C3 为主；上皮下大量沉积物，伴或不伴致密物基底膜改变。
最重要的是，这类型患者一般预后较好，较少进展至终末期肾病。因此，对潜在的补体异常进行细致的研究，对未来理解补体相关性肾小球疾病谱尤为重要。
