巴黎狄德罗大学血液科和血液病研究所的 Agnès Veyradier 教授在 2016 年 2 月的 NEJM 上发表述评，阐述了血栓性血小板减少性紫癜（TTP）一个新的治疗靶点：血管假性血友病因子（von Willebrand factor）。
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种少见的血栓性微血管病（TMA），定义为机械性溶血性贫血、严重的血小板减少症和由于全身富含血小板的血栓形成导致的脏器缺血。就具体的 TTP 的微血栓而言，与血小板结合的蛋白质是血管假性血友病因子，而不是纤维蛋白原。
血管假性血友病因子是一种多聚体糖蛋白，在血小板粘附的生理过程和高剪切速率下的聚合血流量中至关重要。最大的血管假性血友病因子粘附性能最强。血管假性血友病因子的止血功能受到一种名为 ADAMTS13 的特异性裂解的金属蛋白酶所调控。
自从 1998 年阐明了 TTP、血管假性血友病因子和 ADAMTS13 三者之间的关系以来，ADAMTS 严重的功能性缺陷（主要是抗 ADAMTS13 抗体的功能缺陷和少部分 ADAMTS13 基因突变）导致了血小板高粘附性聚集，血中超大的血管假性血友病因子多聚体形成，自发性诱导微血管中微血栓形成。
ADAMTS13 的发现既带来了对 TTP 病理生理学之谜的解决方案，又帮助理解了自从 1990 年开始有经验运用的每日进行血浆置换（PE）治疗有效性的基础。在 PE 之前，TTP 通常是致命的。现在很清楚，治疗性血浆是 ADAMTS13 的一个来源，作为替代疗法起作用，在交换过程中去除抗 ADAMTS13 自身抗体。
时至今日，PE 仍然是 TTP 患者的一线治疗方法。将来另一个可能的替代治疗方案是重组 ADAMTS13，该方法尚未在人体中进行过试验。此外，靶向于抗 ADAMTS13 自身抗体的治疗，已有几种抑制免疫复合物的方法在应用：如糖皮质激素（联合 PE 是一线治疗），长春新碱和环磷酰胺（很少应用），脾切除（抢救性治疗）和过去 10 年里靶向 CD20 的 B 淋巴细胞的利妥昔单抗。
这些免疫调节治疗的疗效尚未被随机前瞻性的试验所证明，但是一些病例系列研究表明，利妥昔单抗在难治性 TTP 或复发性 TTP 的治疗中很有前景。使用环孢素（一种针对 T 细胞活化的抑制剂），依库珠单抗（一种人源型抗 C5 单抗）或硼替佐米（一种蛋白酶体抑制剂）等其它免疫性方法也有应用于治疗 TTP。
虽然有了这些重大的治疗进展，但全球与 TTP 有关的死亡率仍高达 15%。在死亡的患者中，通过靶向 ADAMTS13 及其特异性自身抗体的疗法，可能在打破 von Willebrand 因子依赖性血栓形成的恶性循环中不够快。
因此，更直接和迅速的治疗方法应该抑制血管假性血友病因子结合至血小板上，既可以用 N-乙酰半胱氨酸缩小血管假性血友病因子多聚体的体积，也可以通过更有力地阻断血管假性血友病因子与血小板的结合。
Caplacizumab 是一种抗血友病因子的人源化免疫球蛋白，直接靶向血管假性血友病因子的 A1 域，特异性地抑制了高剪切力情况下血管假性血友病因子与血小板糖蛋白Ⅰb 的相互作用。Caplacizumab 在获得性 TTP 的狒狒模型中显示出有效性和安全性。
本期的 NEJM 杂志上发表了 Peyvandi 等进行的一项多中心、随机、安慰剂对照的 2 期试验，在获得性 TTP 患者中评价了在 PE 基础上联合 Caplacizumab 治疗的安全性和有效性，纳入了 75 例患者。
患者在血浆置换期间和 30 天以后随机接受皮下注射 caplacizumab（10 mg/d；n = 36）或安慰剂（n = 39）。主要终点是缓解时间，被定义为血小板计数正常。次要终点是加重和复发。
结果与安慰剂相比，Caplacizumab 显示出短期的有效性，减少了血小板计数正常化的时间，降低了早期恶化率，但是对 TTP 复发的风险没有影响，与出血倾向性增加有关（阻断血管假性血友病因子与血小板相互作用后一个潜在的结果）。
TTP 的有效治疗应包括针对病理生理过程不同方面的联合干预措施。用正常血浆或可能的重组产品替代 ADAMTS13 将会使血管假性血友病因子多聚体恢复至适当大小。
通过 Caplacizumab 显示的有效性证明，通过干扰血管假性血友病因子与血小板结合可以阻断新的血栓形成。可以通过选择性抑制产生抗体的 B 细胞来抑制抗 ADAMTS13 抗体，比如利妥昔单抗或其它抗 B 细胞的抗体。剩下的一个目标是解聚富含血小板的血栓。
在急性期 TTP 患者的治疗方面和预防 TTP 复发方面，关于 TTP 的这些治疗选择的最佳时机和顺序仍然存在许多问题。
