警惕抗癌新药 PD-1 拮抗剂导致急性间质性肾炎

2016-09-27 08:55 来源:丁香园 作者:JIANG YING
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2014 年,美国 FDA 批准 PD-1/PD-L1 通路抑制剂纳武单抗和派姆单抗用于治疗黑色素瘤。其后,2015 年 6 月,美国 FDA 同意扩大适应证用于先前有过系统治疗的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。

耶鲁大学医学院 Anushree C 医生 2016 年在 Am J Kidney Dis 杂志上报道了 6 例 NSCLC 患者使用纳武单抗或派姆单抗后出现急性肾损伤(AKI),肾穿刺证实为程度不一的急性间质性肾炎(AIN)。病情无需透析治疗,所有患者停用 PD-1 拮抗剂,5 例使用了激素治疗,最终所有患者肾功能均恢复正常或接近正常水平。


图 1为T 细胞表面受体

如图 1 所示,PD-1 是 T 细胞表面的抑制性受体,与配体结合后抑制 T 细胞的活化。PD-1 有两种配体:PD-L1 和 PD-L2。某些肿瘤细胞上过度表达 PD-L1 配体,通过与 T 细胞上的 PD-1 结合抑制 T 细胞的活化。纳武单抗或派姆单抗通过与 T 细胞表面的 PD-1 结合,拮抗了上述过程,增加 T 细胞的活化来抗肿瘤。

6 例使用 PD-1 拮抗剂的 NSCLC 患者具体资料如下。

病例一

73,男,晚期鳞癌,高血压病,CKD3 期,房颤,喉癌治疗后,Scr:1.3→1.9 mg/dl;eGFR:57→35 mL/min/1.73m2

AKI 发生时间:纳武单抗(nivolumab)开始使用后 11 个月;

潜在肾毒性药物:奥美拉唑、速尿(在纳武单抗使用前已使用超过 1 年);

临床处理:奥美拉唑、速尿停用,纳武单抗继续使用 8 个月,血肌酐波动于 1.4~1.7 mg/dl;停用纳武单抗后 6 个月,血肌酐恢复到基线水平。

病例二

78,男,晚期腺癌,高血压病,2 型糖尿病,吸烟史。Scr:0.9→1.8 mg/dl;eGFR:>60→37 mL/min/1.73m2

AKI 发生时间:纳武单抗(nivolumab)开始使用后 16 个月;塞来昔布(celecoxib)开始使用后 5 个月;

潜在肾毒性药物:奥美拉唑(在纳武单抗使用前已使用超过 1 年);塞来昔布(在纳武单抗使用后 11 个月开始);

临床处理:纳武单抗、塞来昔布、奥美拉唑停用;并使用泼尼松 60 mg/d 起始,逐渐减量使用 1 个月,血肌酐恢复正常。

病例三

60,女,晚期腺癌,高血压病,吸烟史,甲减。Scr:0.9→5.5 mg/dl;eGFR:>60→8 mL/min/1.73m2

AKI 发生时间:纳武单抗(nivolumab)和贝伐单抗(bevacizumab)开始使用后 10 个月;

潜在肾毒性药物:布洛芬(在纳武单抗使用前间断使用超过 1 年);

临床处理:布洛芬停用,并使用泼尼松 60 mg/d 起始,逐渐减量使用 1 个月,血肌酐恢复正常。

病例四

69,女,晚期腺癌,高血压病,慢阻肺,吸烟史。Scr:1.0→1.9 mg/dl;1.3→2.5 mg/dl;eGFR:55→26 mL/min/1.73m2;41→19 mL/min/1.73m2

AKI 发生时间:派姆单抗(pembrolizumab)开始使用后 3 个月;

潜在肾毒性药物:奥美拉唑(在派姆单抗使用前已使用 3 个月);

临床处理:奥美拉唑、派姆单抗停用,泼尼松 60 mg/d 起始,逐渐减量使用 1 个月,血肌酐降至 1.3 mg/dl;再次使用奥美拉唑,2 周后升至 2.5 mg/dl,再次使用激素并持续 3 月,血肌酐恢复正常。

病例五

59,男,晚期腺癌,吸烟。Scr:0.8→2.5 mg/dl;1.3→10.6 mg/dl;eGFR:>60→27 mL/min/1.73m2;57→5 mL/min/1.73m2

AKI 发生时间:纳武单抗(nivolumab)和伊匹单抗(ipilimumab)开始使用后 8 个月;

潜在肾毒性药物:奥美拉唑(在纳武单抗和伊匹单抗开始使用后 3 个月才开始使用);

临床处理:纳武单抗、伊匹单抗、奥美拉唑停用,2 周后肌酐降至 1.3 mg/dl。继续使用纳武单抗、伊匹单抗,并间断使用奥美拉唑,2 月后,血肌酐升至 10.6 mg/dl,静脉使用甲基泼尼龙 125 mg×3 天。继续口服泼尼松减量维持 1 个月。血肌酐降至 1.4 mg/dl。

病例六

69,女,晚期腺癌,高血压病,甲减,吸烟史,高脂血症。Scr:0.8→2.3 mg/dl;eGFR:>60→37 mL/min/1.73m2

AKI 发生时间:派姆单抗(pembrolizumab)开始使用后 1 年;

潜在肾毒性药物:泮托拉唑(在派姆单抗使用前已使用 6 个月);

临床处理:泮托拉唑、派姆单抗停用,使用泼尼松 60 mg/d 起始,逐渐减量使用 1 个月,血肌酐恢复正常。

继发 AIN 的可能原因

1. 使用 PD-1 拮抗剂(如纳武单抗或派姆单抗)干扰 PD-1 途径后导致外周组织对自反应 T 细胞耐受性下降而出现自身免疫性损伤;

2. 肾毒性药物如 NSAIDS、PPIS 使用后增加药物特异性 T 细胞的活化,而 PD-1 信号途径可抑制药物特异性 T 细胞的活化。使用 PD-1 拮抗剂后平衡被打破,药物特异性 T 细胞被进一步活化,引起 AIN。

AKI 是 PD-1 拮抗剂治疗的少见并发症。一旦出现 AKI,建议行肾穿刺来确定是否为 AIN,上述案例证明如果是由于 AIN 导致的 AKI,治疗效果非常好。治疗方案包括停药和不同疗程的激素治疗。推荐的激素方案是起始剂量 1 mg/kg,逐渐减量使用 1 个月。停用激素后每周监测血肌酐水平至少 1 个月。治愈后可考虑重新使用 PD-1 拮抗剂,但必须去除其他肾毒性药物并规律监测肾功能,一旦出现新的 AKI,停药并重新使用激素治疗。

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编辑: 于昉

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