2014 年，美国 FDA 批准 PD-1/PD-L1 通路抑制剂纳武单抗和派姆单抗用于治疗黑色素瘤。其后，2015 年 6 月，美国 FDA 同意扩大适应证用于先前有过系统治疗的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。
耶鲁大学医学院 Anushree C 医生 2016 年在 Am J Kidney Dis 杂志上报道了 6 例 NSCLC 患者使用纳武单抗或派姆单抗后出现急性肾损伤（AKI），肾穿刺证实为程度不一的急性间质性肾炎（AIN）。病情无需透析治疗，所有患者停用 PD-1 拮抗剂，5 例使用了激素治疗，最终所有患者肾功能均恢复正常或接近正常水平。
图 1为T 细胞表面受体
如图 1 所示，PD-1 是 T 细胞表面的抑制性受体，与配体结合后抑制 T 细胞的活化。PD-1 有两种配体：PD-L1 和 PD-L2。某些肿瘤细胞上过度表达 PD-L1 配体，通过与 T 细胞上的 PD-1 结合抑制 T 细胞的活化。纳武单抗或派姆单抗通过与 T 细胞表面的 PD-1 结合，拮抗了上述过程，增加 T 细胞的活化来抗肿瘤。
6 例使用 PD-1 拮抗剂的 NSCLC 患者具体资料如下。
病例一
73，男，晚期鳞癌，高血压病，CKD3 期，房颤，喉癌治疗后，Scr：1.3→1.9 mg/dl；eGFR：57→35 mL/min/1.73m2；
AKI 发生时间：纳武单抗（nivolumab）开始使用后 11 个月；
潜在肾毒性药物：奥美拉唑、速尿（在纳武单抗使用前已使用超过 1 年）；
临床处理：奥美拉唑、速尿停用，纳武单抗继续使用 8 个月，血肌酐波动于 1.4～1.7 mg/dl；停用纳武单抗后 6 个月，血肌酐恢复到基线水平。
病例二
78，男，晚期腺癌，高血压病，2 型糖尿病，吸烟史。Scr：0.9→1.8 mg/dl；eGFR：>60→37 mL/min/1.73m2
AKI 发生时间：纳武单抗（nivolumab）开始使用后 16 个月；塞来昔布（celecoxib）开始使用后 5 个月；
潜在肾毒性药物：奥美拉唑（在纳武单抗使用前已使用超过 1 年）；塞来昔布（在纳武单抗使用后 11 个月开始）；
临床处理：纳武单抗、塞来昔布、奥美拉唑停用；并使用泼尼松 60 mg/d 起始，逐渐减量使用 1 个月，血肌酐恢复正常。
病例三
60，女，晚期腺癌，高血压病，吸烟史，甲减。Scr：0.9→5.5 mg/dl；eGFR：>60→8 mL/min/1.73m2
AKI 发生时间：纳武单抗（nivolumab）和贝伐单抗（bevacizumab）开始使用后 10 个月；
潜在肾毒性药物：布洛芬（在纳武单抗使用前间断使用超过 1 年）；
临床处理：布洛芬停用，并使用泼尼松 60 mg/d 起始，逐渐减量使用 1 个月，血肌酐恢复正常。
病例四
69，女，晚期腺癌，高血压病，慢阻肺，吸烟史。Scr：1.0→1.9 mg/dl；1.3→2.5 mg/dl；eGFR：55→26 mL/min/1.73m2；41→19 mL/min/1.73m2
AKI 发生时间：派姆单抗（pembrolizumab）开始使用后 3 个月；
潜在肾毒性药物：奥美拉唑（在派姆单抗使用前已使用 3 个月）；
临床处理：奥美拉唑、派姆单抗停用，泼尼松 60 mg/d 起始，逐渐减量使用 1 个月，血肌酐降至 1.3 mg/dl；再次使用奥美拉唑，2 周后升至 2.5 mg/dl，再次使用激素并持续 3 月，血肌酐恢复正常。
病例五
59，男，晚期腺癌，吸烟。Scr：0.8→2.5 mg/dl；1.3→10.6 mg/dl；eGFR：>60→27 mL/min/1.73m2；57→5 mL/min/1.73m2
AKI 发生时间：纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）开始使用后 8 个月；
潜在肾毒性药物：奥美拉唑（在纳武单抗和伊匹单抗开始使用后 3 个月才开始使用）；
临床处理：纳武单抗、伊匹单抗、奥美拉唑停用，2 周后肌酐降至 1.3 mg/dl。继续使用纳武单抗、伊匹单抗，并间断使用奥美拉唑，2 月后，血肌酐升至 10.6 mg/dl，静脉使用甲基泼尼龙 125 mg×3 天。继续口服泼尼松减量维持 1 个月。血肌酐降至 1.4 mg/dl。
病例六
69，女，晚期腺癌，高血压病，甲减，吸烟史，高脂血症。Scr：0.8→2.3 mg/dl；eGFR：>60→37 mL/min/1.73m2
AKI 发生时间：派姆单抗（pembrolizumab）开始使用后 1 年；
潜在肾毒性药物：泮托拉唑（在派姆单抗使用前已使用 6 个月）；
临床处理：泮托拉唑、派姆单抗停用，使用泼尼松 60 mg/d 起始，逐渐减量使用 1 个月，血肌酐恢复正常。
继发 AIN 的可能原因
1. 使用 PD-1 拮抗剂（如纳武单抗或派姆单抗）干扰 PD-1 途径后导致外周组织对自反应 T 细胞耐受性下降而出现自身免疫性损伤；
2. 肾毒性药物如 NSAIDS、PPIS 使用后增加药物特异性 T 细胞的活化，而 PD-1 信号途径可抑制药物特异性 T 细胞的活化。使用 PD-1 拮抗剂后平衡被打破，药物特异性 T 细胞被进一步活化，引起 AIN。
AKI 是 PD-1 拮抗剂治疗的少见并发症。一旦出现 AKI，建议行肾穿刺来确定是否为 AIN，上述案例证明如果是由于 AIN 导致的 AKI，治疗效果非常好。治疗方案包括停药和不同疗程的激素治疗。推荐的激素方案是起始剂量 1 mg/kg，逐渐减量使用 1 个月。停用激素后每周监测血肌酐水平至少 1 个月。治愈后可考虑重新使用 PD-1 拮抗剂，但必须去除其他肾毒性药物并规律监测肾功能，一旦出现新的 AKI，停药并重新使用激素治疗。
