肾功能检查是临床评估患者肾脏功能的重要手段，也是医学实验室工作的重要内容，主要以血液和尿液样本检查为主，依据不同的应用可以分为常规检查和特殊功能检查。如何正确开具肾功能检验申请单？如何读懂各类肾功能检验报告单结果？
常规检查
一般指临床不可忽视的初步检查，也可以作为健康人群筛查。
1. 尿液检查
（1）尿常规干化学检查
是三大常规检查之一，检测项目一般有 10-12 项不等，根据不同的仪器可以用「+」、「-」或数字表示，其中酸碱度（pH）、比重（SG）、隐血或红细胞（BLD、ERY）和蛋白质（PRO）的改变可能提示有肾功能损害，也可反映其他泌尿系统疾病，对糖尿病、黄疸肝炎、胆道梗阻等也有筛查意义。
当有明显血尿时，须检查尿红细胞的形态及计数，当出现显性蛋白尿时，应及时检查 24 小时尿蛋白定量（1）。
（2）尿液形态学检查
主要包括传统的尿液显微镜检查和尿液流式细胞分析仪检查。显微镜检查可以观察并计数尿沉渣中的红细胞、白细胞、管型及结晶的类型和数量，尤其是相差显微镜能比普通显微镜下观察到更加精细的尿沉渣成分结构的改变。
尿液流式细胞分析仪采用流式分析技术，配合快速荧光染色和电阻探测技术，达到直接检测和计数尿中有形成的目的，可定量检测红细胞，白细胞，上皮细胞，管形和细菌，并报告红细胞形态。
（3）24 小时尿蛋白定量
是指收集 24 小时内排出的所有尿液，对尿液中蛋白质进行定量检测的一种可反映肾功能情况的尿液检测方法。正常人范围小于 150 mg/24 小时。（具体留尿方法和注意事项可见「尿蛋白」那点事儿）
2. 血液检查
（1）肾功能检查
通常是生化分析中的一部分，常用的项目有尿素（Urea）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）等，各种严重的肾脏疾病引起肾功能不全时全增高。上消化道出血、严重感染和饮食中蛋白质过多时，均可使血尿素暂时升高。血肌酐浓度受饮食等因素影响比较少，明显升高时，提示预后差。
关于「尿素氮（BUN）」和「尿素（Urea）」：由于检测方法的进步，目前医学实验室都是直接测定样本中的尿素含量，1997 年《全国临床检验操作规程》(第二版)，明确要求「不论在临床检验报告中，还是在质量控制工作中，一律使用尿素（Urea），不再使用尿素氮（BUN）一词」。如果确需换算，可以依照公式 1 mmol/L 尿素（NH2-CO-NH2）＝2 mmol/L 尿素氮（N）。
许多观察性研究显示血清尿酸水平与 GFR 降低和蛋白尿发展有关。有研究报道尿酸水平可以预测糖尿病肾病（DKD）的预后，如在风险人群中尿酸水平的升高先于 GFR 的降低，无肾损伤的糖尿病患者尿酸水平较低。
（2）内生肌酐清除率（Ccr）
Ccr 检测前需要患者低蛋白质饮食（<40 g/d）3 天，避免剧烈运动，并禁食肉类，于第四天收集 24 h 尿液，准确量取尿量，留尿同天抽血 2 mL 同时送检。
Ccr 可反映肾小球滤过功能和粗略估计有效肾单位的数量，是测定肾损害的定量试验。因其操作方法简便，干扰因素较少，敏感性较高，为目前临床常用的较好的肾功能试验之一。Ccr 低于参考值的 80% 以下者，则表示肾小球滤过功能减退；低至 50～70 mL/min，为肾功能轻微损害；31～50 mL/min, 为肾功能中度损害；30 mL/min 以下，为肾功能重度损害。
（3）评估肾小球滤过率（eGFR）
鉴于 Ccr 在应用上的局限性，一些专家应用血清肌酐和/或胱抑素 C 浓度和人口统计学特征开发了一系列 GFR 评估方程。eGFR 可用于检出、评估和治疗慢性肾病。NICE 新版指南推荐应用慢性肾脏病流行病学协作组公布的肌酐公式（CKD-EPI）估算 GFR，并且肌酐分析可以溯源到标准参考物质（2）（3）。（见表 1）
表 1 应用 GFR 和 ACR 进行 CKD 分类和 GFR 监控频率
（4）胱抑素 C（Cystatin C）
作为反映 GFR 指标，胱抑素 C 优于血 Cr，它正被更多的学者用于 DKD 肾脏滤过功能早期损伤的评价，评估血液透析患者肾功能的改变、透析膜的充分性和透析膜清除低分子量蛋白质的功能，以及肿瘤化疗中肾功能的检测。需要指出的是，采用不同的方法胱抑素 C 的测定值和参考范围不同，所以不同的测定方法建立的 GFR 估算公式不同，如不同方法采用同一方程可造成 eGFR 水平上的差异。
肾功能标志物检查
1. 肾小球损伤标志物
（1）尿微量白蛋白
微量白蛋白尿是白蛋白排泄率（AER）增加的早期阶段。尿白蛋白排泄的亚临床型增加相当于 AER 为 20~200ug/min（30~300 mg/d）或白蛋白与肌酐比值（ACR）为男性 2.5~35 mg/mmol，女性 3.5~35 mg/mmol（4）。微量白蛋白尿的出现通常被认为是早期肾脏病变，但其也是糖尿病人群微血管和大血管病变的危险因素（5）。
（2）尿液转铁蛋白（Transferrin，TRF）
尿 TRF 是早期肾小球损伤的指标之一，相比尿微量白蛋白能更敏感地反映肾小球滤过膜电荷选择屏障的受损程度。尿 TRF 在正常情况下不能通过肾小球滤过膜，早期肾损伤时肾小球基底膜内外疏松层硫酸肝素糖蛋白（带负电）含量减低，使带血液中带负电荷的中分子蛋白 TRF 自肾小球滤过膜滤过，出现在尿液中。
（3）尿液免疫球蛋白 G4（Immunoglobulin G4，IgG4）、IgG4/总 IgG 比值
IgG4 是血浆大分子 IgG 的四个亚类之一，分子量约为 156kD，分子量大小和空间构型与其他 IgG 分子相似，但所带电荷明显较少（等电点分别为 5.6～6.0 和 5.8～7.3）。
DKD 早期，GBM 所含唾液酸和硫酸肝素蛋白多糖等蛋白多糖减少或糖基化使肾小球滤过膜离子电荷屏障受损，使带较少负电荷的 IgG4 可优先通过 GBM 而滤出。
临床研究表明，糖尿病伴微量白蛋白尿者，尿 IgG4、IgG4/总 IgG 比值明显升高，而总 IgG 尚处于正常范围，提示尿 IgG4 是一项早期诊断 DKD 的敏感指标。尿总 IgG 与中分子量蛋白如白蛋白同时测定，可帮助判断蛋白尿的选择性或非选择性，有利于判断肾小球滤过膜的损伤程度。
2. 肾小管损伤标志物
（1）尿中低分子量蛋白
尿中低分子量蛋白是分子量小于 50KD 的一组蛋白质，可自由滤过肾小球滤过膜，95-99% 在近端小管重吸收，只有微量从终尿排出。肾小管发生损伤时，其重吸收功能障碍，尿低分子量蛋白增加。但需要注意，若血清中低分子量蛋白浓度异常增高，超过肾小管重吸收阈值，尿中也会出现溢出性增加。
A. 尿 a1 微球蛋白（α1-MG）
在肝细胞和淋巴细胞合成，尿中排出量通常小于 12.5 mg/L。其在酸性尿中较稳定，且在尿中浓度远高于其它，故作为首选指标。临床中常与尿酶分析并用，用于糖尿病、药物或化学因子、感染等诱发第肾小管间质损伤，也用于肾移植后排异反应的观察。
B. 尿β2 微球蛋白（β2-MG）
广泛存在于有核细胞表面，尤其富含于淋巴细胞和单核细胞，在免疫应答中起到重要作用。当在酸性尿中可被酸性蛋白酶降解。其在临床中主要用于各种原因所致的肾小管损伤，烧伤诱发急性肾小管坏死以及先天性肾小管疾病的检测。当自身免疫病、恶性肿瘤等情况下，β2 微球蛋白合成会明显增加，超过肾小管重吸收阈值，尿中含量会增加（5）。
C. 尿视黄醇结合蛋白（RBP）
在肝细胞合成，与视黄醇结合后进入血液，在靶细胞释放视黄醇后可通过肾小球，在近端小管重吸收。发生肾小管损伤时，因重吸收障碍而尿中含量增加。在糖尿病、高血压、药物或重金属毒性、感染等诸因素导致第肾小管损伤，可出现其浓度增加。
E. T-H 糖蛋白（THP）
THP 为尿中粘蛋白的一种，经免疫荧光与免疫酶电镜证实它是由 Henle 袢升支与远曲小管的上皮细胞内高尔基复合体产生，是一种肾特异性蛋白质。THP 为管形的主要基质成分。当机体炎症、自身免疫性疾病、尿路梗阻性疾病等引起肾脏实质损伤时，THP 可沉着于肾间质并刺激机体产生相应的自身抗体。临床上作为远端肾小管病变定位标志物。
（2）尿酶测定
A. N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）
一般不能从肾小球滤过，在近端小管上皮细胞含量丰富，且活性不受尿中白细胞影响。当生化毒素、自由基、免疫活化因子侵犯近端小管上皮细胞时，会迅速诱导溶酶体酶释放，尿 NAG 活性往往最早升高，故尿中 NAG 活性可灵敏反应肾小管损伤。在儿童中应用的肾毒性药物如氨基糖苷类、化疗药如顺铂有明显肾毒性，尿中 NAG 活性升高早于蛋白尿和管型的形成。
B. β-半乳糖苷酶（GAL）
GAL 是细胞溶酶体中的水解酶，在肾近曲小管上皮细胞中含量较高。尿中 GAL 活性可反映肾实质，特别是肾小管的早期损伤，与尿中 NAG 一同测定作尿酶谱分析，有助于病程观察和预后评价。
C. γ-谷氨酰转移酶（GGT）
尿液 GGT 活性反映肾实质病变，对疑为肾脏疾病患者，肾移植术后可作为肾移植排异的鉴别指标以及评估肾小管损害程度。
D. 溶菌酶（LYS）
溶菌酶容易从肾小球滤过，但 99% 以上被肾小管重吸收。肾小管上皮细胞受损害时，重吸收障碍，尿中浓度升高。血中溶菌酶溶度升高可导致尿中浓度超过阈值引起尿中浓度升高，但仅见于其血浓度较正常水平升高 3 倍。临床中尿中溶菌酶升高主要见于肾小管疾病（药物、中毒、缺血等）、肾盂肾炎、白血病。
E. 丙氨酸氨基肽酶（APP）
AAP 是一种水解酶。丙氨酸氨基肽酶测定可作为评价肾损伤的敏感指标。尿液中丙氨酸氨基肽酶升高：见于急性肾功能衰竭、急性肾炎、肾恶性肿瘤、肾缺血、肾小管坏死、肾移植排斥反应、肾损伤。
表 2 肾损伤标志物的意义
3. 其他新型标志物
其他潜在的肾脏损伤风险和进展信号在成为可靠的疾病标志物前，还需要进一步证据支持。候选的标志物包括尿液蛋白绑定的晚期糖基化终末产物（AGEs）、特定的氧化应激标志物和纤维化细胞因子，例如结缔组织生长因子（CTGF）、转化生长因子β（TGF-β）和脂肪酸结合蛋白家族中的肾小管标志物。新增的标志物包括成纤维细胞生长因子 23（FGF-23），尿液 IV 型胶原蛋白以及循环或尿液微小核糖核酸（microRNA）等。
总之，不同标志物的联合应用，可以提高肾脏早期损伤检出的阳性率，使得对患者的诊治更加全面合理。
审稿：徐德宇 苏州大学附属第一医院肾内科
参考文献
1. 徐国宾 李志艳 (2006) 应重视实验室检查在慢性肾病早期诊断中的应用. 中华检验医学杂志 29: 961-963.
2. Carville S, Wonderling D, Stevens P (2014) Early identification and management of chronic kidney disease in adults: summary of updated NICE guidance. BMJ 349: g4507.
3. Lamb EJ, Stevens PE, Deeks JJ (2015) What is the best glomerular filtration marker to identify people with chronic kidney disease most likely to have poor outcomes? BMJ 350: g7667.
4. 陈瑜 丛尹 (2014) 检验医学高级教程. 北京: 人民军医出版社.
5. Macisaac RJ, Ekinci EI, Jerums G (2014) Markers of and risk factors for the development and progression of diabetic kidney disease. Am J Kidney Dis 63: S39-62.
6. Inker LA, Tighiouart H, Coresh J, Foster MC, Anderson AH, et al. (2016) GFR Estimation Using beta-Trace Protein and beta2-Microglobulin in CKD. Am J Kidney Dis 67: 40-48.
