近十年来，肾癌靶向治疗领域有哪些进展？未来十年，肾癌内科治疗将走向何方？围绕着这些问题，2016 年 11 月 19 日，在重庆召开的 BEST 多吉美肾癌专家会，多位肾癌领域知名专家畅谈了自己的观点。
肾癌靶向治疗十年盘点
北京大学肿瘤医院盛锡楠教授盘点了靶向药物索拉非尼上市以来给领域带来的改变。目前索拉非尼已经在全球 119 个国家上市，开展了 700 多项被 cilincaltrials.gov 登记在案的临床研究，发表了 5300 多篇研究论文。
图 1 北京大学肿瘤医院盛锡楠教授
索拉非尼在中国上市十年对领域发展起到了一定的推动作用。首先，丰富了中国人群的研究数据，目前中国学者发表了超过 200 篇索拉非尼治疗晚期肾癌的论文。
其次，索拉非尼增加了晚期肾癌的生存获益，推动中国晚期肾癌疗效的提高。多项代表性的中国人群研究发现，晚期肾癌患者使用索拉非尼一线治疗的中位 OS 较长，最长可以达到 29 个月（图 2）。临床实践中，治疗时间大于 5 年的患者分布在全国 24 个省市，最长生存期可达 10 年，体现了靶向药物上市后中国晚期肾癌疗效大幅度提高。
图 2 索拉非尼中国数据：中国 OS 结果
第三，索拉非尼给晚期肾癌患者提供了一种安全性良好的治疗。盛锡楠教授所在团队开展的研究显示，晚期肾癌一线治疗（n = 335）使用索拉非尼和舒尼替尼的中位 OS 相同（28 个月），但是索拉非尼组不良反应发生率更低，≥ 3 级不良反应发生率分别为 39.05% 和 65.06%。此外，中国西北部地区 10 个医学中心的研究显示（n = 83），皮疹与腹泻是应用索拉非尼时较好中位 PFS 及 OS 的独立预测因素。
过去十年中，索拉非尼等靶向药物在临床的应用一改晚期/转移性 RCC 治疗方法有限、细胞因子治疗对绝大多数患者生存获益有限、副作用较大的局面，开启了一个全新的时代。
靶向药物肾癌术后预防复发的探索：S-TRAC 数据分析
高达 40% 的 RCC 患者在局部切除术后会出现转移复发。一直以来，各国学者尝试探索肾癌术后使用靶向药物辅助治疗能否改善生存获益。北京协和医院纪志刚教授介绍了 2016 年发表的靶向药物用于肾癌术后辅助治疗的两项代表性研究，即 ASSURE 研究和 S-TRAC 研究。这两项研究均为双盲、随机、对照 III 期研究，都纳入了局部切除且伴有高复发风险的 RCC 患者，比较了靶向药物（索拉非尼、舒尼替尼）与安慰剂，共治疗一年，观察的主要终点是无疾病生存（disease free survival，DFS）。
图 3 北京协和医院纪志刚教授
在主要终点上，ASSURE 研究显示舒尼替尼、索拉非尼相比安慰剂不能改善 DFS（5.8：6.1：6.6 年）。S-TRAC 研究则发现，舒尼替尼相比安慰剂显著改善 DFS（6.8：5.6 年）。
为何两项研究中舒尼替尼剂量（50 mg/d）和治疗时间（一年）相同，但 DFS 获益不一致？一个可能的原因是，虽然两项研究都纳入了局部切除且伴有高复发风险的 RCC 患者，但是 ASSURE 研究（舒尼替尼组）和 STRAC 研究在人群构成和治疗上主要存在以下差异：纳入患者数量（1294：615 例）；透明细胞癌患者比例（79%：99%）；病理学分级（T1-2：36.3% 和 0%；T3-4：63.7% 和 100%）；舒尼替尼初始剂量为 50 mg/d 的患者比例（67.7%：100%）。
除了生存获益外，靶向药物用于肾癌辅助治疗还应当有良好的安全性。但是，S-TRAC 研究中舒尼替尼治疗组的 3/4 级不良事件是安慰剂组的 3 倍多（60.5%：19.4%），同时舒尼替尼组 27.5% 的患者因不良事件停药，安慰剂组为 5.3%。
目前，虽然靶向药物在肾癌辅助治疗上初步得出了 DFS 的阳性结果，但是目前证据仍然有限，同时缺乏总生存获益的数据。期望随着 ASSURE 和 S-TRAC 研究总生存结果的公布，以及其他靶向药物研究（包括 SORCE、PROTECT 和 ATLAS 研究）结果的发表，高危肾癌术后辅助治疗能够取得突破。
肾癌靶向药物不良反应的管理探讨
北京协和医院张玉石教授指出，靶向药物治疗肾癌时不良反应的管理非常重要。减少因为不良反应而中断治疗的比例更有益于患者的生存获益与生命质量的提高。晚期肾癌靶向治疗相关不良反应的管理需要三步走，即早期识别、积极管理和优化治疗。
图 4 北京协和医院张玉石教授
在早期识别方面，需要进行患者教育，促进患者尽早报告不良反应。需要注意肾癌靶向药物不良反应谱有所不同（表 1）。
索拉非尼：依据 TARGET 研究，索拉非尼治疗中出现的不良事件严重度主要为 1 或 2 级，最常见的不良反应是手足皮肤反应（HFSR）、腹泻、皮疹、乏力等。长期随访发现治疗时间超过 1 年的患者，3/4 级不良反应发生率并未增加。
舒尼替尼：中国人群研究发现，mRCC 一线治疗应用舒尼替尼的不良反应发生率显著高于索拉非尼（65%：39%），无论血液系统（43.98%：18.34%）还是非血液系统不良反应发生率（42.77%：25.44%）均显著更高。舒尼替尼的血液系统不良反应以骨髓抑制为主，主要表现为中性粒细胞减少症（见于 53% 的患者）。
培唑帕尼：在新药临床试验中，培唑帕尼的肝毒性表现为血清转氨酶（ALT、AST）、胆红素升高。研究显示 18% 的患者 ALT>3×ULN,4% 的患者 ALT>10×ULN。
表 1 肾癌靶向药物的不良反应谱对比 
张教授还介绍了靶向药物不良反应的管理原则，主要是 1～3 级手足皮肤反应（HFSR）（图 5）、高血压和甲状腺疾病的管理。总的来讲，管理不良反应的关键原则是要预防、识别和积极处理，避免因不良反应导致不必要的减量或停药，从而影响疗效。
图 5 靶向药物手足皮肤反应的管理原则
晚期肾癌内科治疗进展及展望
对于过去十年的晚期肾癌内科治疗来讲，靶向治疗在其中扮演了重要的角色。北京大学肿瘤医院郭军教授指出，晚期肾癌靶向治疗经历了从无到有，从少到多的发展历程，使得晚期肾癌的疗效显著提高。
图 6 北京大学肿瘤医院郭军教授
近年来，在晚期肾癌二线靶向治疗方面有一定进展，例如观察卡博替尼的 METEOR 研究（n = 658）显示，卡博替尼较依维莫司显著延长中位 PFS（7.4：3.8 个月）和中位 OS（21.4：16.5 个月）。此外，在肾透明细胞癌的二线联合治疗方面， VEGFR/FGFR 双通道 TKI 制剂 Lenvatinib 联合依维莫司显示出一定的前景，联合方案较依维莫司单药显著改善患者的中位 PFS（14.6：5.5 个月）。
此外，随着近年来对肿瘤免疫的机制和认识的显著提高，在晚期肾癌的 PD-1/PD-L1 通路上取得了突破。CheckMate 025 III 期临床研究显示，PD-1 抑制剂 Nivolumab 单抗较依维莫司显著改善晚期肾透明细胞癌二三线治疗的中位总生存（25.0：19.6 个月）。同时，在 Nivolumab 治疗进展后继续给药，14% 的患者再次出现客观有效。总的来看，PD-1 抑制剂是一类比较有前景的治疗药物。
小结
靶向药物的上市开启了肾癌治疗的新时代，十年来积累了大量的循证证据和使用经验，使晚期肾癌患者的生存明显改善。目前 TKI 药物仍然是晚期肾癌的一线治疗主力，在未来 TKI 联合 PD-1 抑制剂或许是有前景的探索方向。
