这一年又接近尾声。回首 2016，在黑色素瘤领域，国内外都涌现了众多新资讯，各种药物、治疗手段、基础研究在不断地推陈出新，全方面地继续高速发展。了解国际发展动态，认清当前形势并寻找突破口，是当下我们需要去做的。
一年一度的 ASCO 盛会依然是肿瘤内科学发展的风向标。黑色素瘤的诊治亦不例外。2016 年已经是黑色素瘤的靶向治疗和免疫治疗在美国获批的第 5 个年头。人们不再沉醉于新药物带来的希望，寻找那些最能获益的患者并进行分类治疗成为当下最关键的突破点。
靶向治疗
1. BRAF 突变
BRAF 突变是目前晚期黑色素瘤治疗中最有效的靶点。
BRAF 抑制剂的疗效可谓有目共睹， BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂治疗 BRAF 突变的患者进一步延长了疗效持续时间且不良反应的发生率降低，已成为更优的治疗选择。
Keith T. Flaherty 教授对这些患者的基因状态进行了进一步的分析，研究结果显示同时伴有 CDK 通路异常，如 CDKN2A 基因突变或者缺失的患者接受联合治疗的 PFS 和 OS 都明显缩短，结论提示对于这部分患者联合 CDK 抑制剂可能提高疗效。
2. c-KIT 突变
既往已证实伊马替尼或者舒尼替尼对于 CKIT 突变的黑色素瘤患者有效，但显然效果不如 BRAF 抑制剂治疗 BRAF 突变患者。人们一直在尝试探索新型的 KIT 抑制剂，以期获得更佳的疗效。2016 年 ASCO 会议上报道的 E2607 研究，探索了新型 CKIT 抑制剂 Dasatinib 治疗 CKIT 突变患者。II 期临床研究结果显示：全组有效率 18%，对于 11 号或者 13 号外显子突变的为 20%，并未明显超越伊马替尼。
3. NRAS 突变
当 BRAF、c-KIT 突变患者至少拥有一两种针对性的靶向药物时，NRAS 突变就显得前所未有地棘手了。目前还没有特异的 NRAS 抑制剂，人们尝试阻断下游的 MEK 来治疗 NRAS 突变的患者，但疗效甚微。
一项专门针对 NRASQ61 突变患者的 III 期临床研究（NEMO 研究）显示，对初治或者免疫治疗进展的患者给予 MEKi（Binimetinib）或标准达卡巴嗪化疗，中位 PFS 分别为 2.8 个月 和 1.5 个月，有效率分别为 15% 和 7%，总的疾病控制率分别为 58% 和 25%，既往接受过免疫治疗的患者使用 binimetinib 的中位 PFS 反而更长，达 5.5 个月。
4. CDK 通路
目前已知的靶点其实只是黑色素瘤靶向治疗冰山一角，还有许多问题有待于解答。探索新的靶点，始终是肿瘤研究的目标。2016 年 ASCO 会议上，北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科的一项研究显示，在 428 多例肢端黑色素瘤患者的标本中，几乎有 80% 左右的患者存在着非常高的 CDK 通路上基因的异常，提示 CDK4 基因的扩增，可能将成为肢端黑色素瘤患者治疗的新靶点。
免疫治疗
1. PD-1 单抗
随着 CTLA-4 单抗 Ipilimumab（Ipi）的热潮褪去，PD-1 单抗立刻取而代之扛起了免疫治疗的大旗。Pembrolizumab、Nivolumab（Nivo）是最终涌现出的两大代表。
2016 年 ASCO 会议上，keynote001 研究公布了 Pembrolizumab 的远期生存数据：655 例进展期黑色素瘤患者中，75% 接受过既往治疗。3 年总生存（OS）率达到约 40%；完全缓解（CR）率达 15%，中位 OS 时间 24.4 个月，结果十分喜人。
2. CTLA-4 单抗 + PD-1 单抗
而人们热议的 CTLA-4 单抗联合 PD-1 单抗也报道了新的结果——Jedd Wolchok 教授公布了 Checkmate 067 研究的结果，945 例患者随机分入 Nivo+Ipi 组，Nivo+安慰剂，以及 Ipi+安慰剂组，结果如下：
| 中位PFS（月） | Nivo+Ipi 组 | Nivo+安慰剂组 | Ipi+安慰剂组 |
| 总体 | 11.5 | 6.9 | 2.9 |
| BRAF 野生型患者 | 15.5 | 5.6 | 4.0 |
| BRAF 突变型患者 | 11.3 | 7.1 | 2.8 |
来自澳洲的 Georgia Long 教授公布更加鼓舞人心的结果， Pembrolizumab 联合 Ipi 的 I 期临床研究中， 2 mg/Kg Q3w+ 1 mg/Kg Q3w 剂量组的 3/4 度副反应为 25%，有效率高达 57%，甚至高于 BRAF 抑制剂的有效率。这样的数据无疑令每一位黑色素瘤专家和患者沸腾。
3. 靶向治疗+免疫治疗
在 2016 年 SMR 会议上，靶向治疗与免疫治疗的联合层出不穷，虽然多为 I 期研究，但初步的数据十分振奋人心。
一项两药联合的Ⅰ期研究中，采用 PD-L1 单抗（atezolizumab）联合 MEKi 治疗晚期黑色素瘤患者，结果显示，无论 BRAF 突变与否，有效率均高达 45%，疾病控制率（DCR）高达 75%，有 75% 的患者病灶缩小，中位 PFS 达到 12 个月。
另一项研究则针对 BRAF 突变患者，采用 PD-L1 单抗（atezolizumab）、MEKi（cobimetinib）和 BRAF-V600E 抑制剂（vemurafenib）的三药联合方案治疗，结果显示，100% 的患者出现肿瘤缩小，有效率高达 83%，较 BRAFi 与 MEKi 两药联合方案的有效率提高了 15%，治疗后患者病灶内 CD8﹢细胞比例明显升高。更大样本的 III 期研究正在进行中。
小结
2016 年对中国的黑色素瘤患者而言是具有特殊意义的一年，新型的免疫治疗、靶向治疗以临床研究的形式进入到我国，使得我国的患者终于可以接受到国际最先进的治疗。单在北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤科，这一年开展的临床研究就有 10 余项，包括 BRAF 抑制剂的临床研究，BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂的临床研究，CDK4 抑制剂的临床研究，Ipilimumab 的临床研究，病毒疫苗瘤体注射的临床研究以及多项 PD-1 单抗的临床研究……
当这些神秘的药物慢慢揭开面纱，我们不禁开始反思，这些新型的药物真的有研究报道的那么有效吗？或者像坊间流传的那么神奇吗？我们需要等待这一系列的结果一一揭晓。
未来也将会有越来越多的中国患者的数据呈现在全世界的面前，可能有助于解决肢端、粘膜等特殊类型黑色素瘤患者的治疗问题。
这一年，Ipi 辅助治疗取得总生存获益，获欧洲批准上市。
这一年，黑色素瘤的新辅助治疗也越来越多地进入人们的视线。
今天，黑色素瘤的治疗已告别了传统化疗一把抓的模式，未来，有选择性的精准治疗才是大势所趋。
本文作者：北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 毛丽丽
