高达75%的系统性红斑狼疮（SLE）患者可有狼疮性肾炎（LN）的表现。国际肾脏病理协会所定义的膜性LN（MLN，即Ⅴ型 LN）较增殖性 LN（PLN，即Ⅲ型和Ⅳ型 LN）少见，大约可见于 10%~20% 的患者。增殖性病变和膜性病变在同一个病人中可以同时存在或独自存在。
虽然单纯的MLN较PLN预后好，但其仍与显著的死亡率有关，包括：与严重低蛋白血症相关的血栓风险、转型为PLN的风险、10年后进展至终末期肾病（ESRD）的风险。
有关 MLN 的最佳治疗策略还不清楚，通常包括：对肾病综合征（NS）范围的蛋白尿、GFR 降低或MLN/PLN并存的患者进行免疫抑制治疗。全球改善肾脏病结局组织（KDIGO）制定的有关 MLN 治疗的指南中证据级别都很低。
来自加拿大渥太华健康网络大学医学院肾脏科的 Frank Ward 教授等在 2016 年 12 月的 AJKD 杂志上发表了这篇主要聚焦在 MLN 的病理生理学、临床表现和治疗药物选择方面的综述。我们一起来学习一下。
MLN 的病理生理学
小鼠的动物模型证实 PLN 或 MLN 的发生似乎分别是依赖于 T 辅助细胞类型（TH1 或 TH2）细胞因子的产生。因此，患者体内 TH1：TH2 比值可能是其LN病理类型的一个关键性决定因素。MLN通常缺乏其它肾外表现或SLE 活动的血清学标志物。在 MLN 中，肾小球基底膜（GBM）免疫复合物沉积主要发生在上皮下部位，原因还不清楚，这决定了 MLN 是一个非增殖性疾病过程。
在 MLN 中，非侵入性诊断性检测优势有限。自从在原发性膜性肾病中发现抗磷脂酶 A2 受体（PLA2R）抗体后，在 NS 中筛查抗 PLA2R 抗体越来越普遍，认为在继发性原因导致的膜性肾病中这些抗体是阴性。核糖体 P 蛋白抗体是一项潜在有用的无创性标志物，能够在 SLE 的患者中区分 MLN 和 PLN，尤其是在缺乏抗 dsDNA 抗体的情况下，但是这不能适用于所有种族的患者。
最近的研究发现尿中单核细胞趋化因子蛋白 1（MCP-1）、转铁蛋白、α1 酸性糖蛋白联合肌酐清除率和血清 C4 水平，对从混合性的 LN 队列中选择性地识别出单纯的 MLN 病例具有良好的诊断潜力。
对于 MLN 和原发性膜性肾病（PMN）的诊断在进行肾活检后就十分明确，尤其是当血清学和补体水平对鉴别诊断没有帮助时。具体见表 1。
MLN 的临床表现
SLE 患者多为年轻女性。虽然不同年龄和性别的 LN 患者临床表现相似，但男性可能更容易呈重症病程。虽然蛋白尿水平可能是亚肾病范围的，但 MLN 患者通常表现出 NS 的特点。尿沉渣镜检可能会有镜下血尿和红细胞管型。因此，出现红细胞管型并不意味着就是Ⅲ型或Ⅳ型LN，但是必须考虑 MLN/PLN 并存的情况。
抗核抗体检测结果通常阳性，但是抗dsDNA抗体的阳性变异性很大，补体水平可能是正常的。高血压和肾功能下降可能在没有增生性病变的情况下出现。已有报道，LN 与显著增加的缺血性心脏病发病率有关。
血栓形成和肺动脉栓塞可能是MLN的临床特点。即使没有血栓出现，D-D二聚体显著升高的患者接下来发生血栓事件的风险仍然增加。但是，更显著的蛋白尿和较高的抗磷脂抗体阳性率也可能是混杂因素。D-D二聚体作为危险因素分层或抗凝启动工具还有待证实。
严重的低蛋白血症（Alb<2.8g/dL）明确与血栓风险增高有关，尤其是在原发性膜性肾病中。在SLE患者中，抗磷脂抗体（尤其是狼疮抗凝物和β2-糖蛋白1IgG抗体）与较高的动脉和/或静脉血栓发生率有关。抗磷脂抗体和低蛋白血症同时存在很可能增加血栓性疾病的风险，降低启动抗凝治疗的阈值。
MLN 的病程和结局
虽然观察性研究数据证实 MLN 较 PLN 的预后好，但不应该认为 MLN 是一种良性的疾病。
20 年前一个病例系列报道了一组单纯 MLN 的患者队列经过 10 年随访，发现 86% 的患者存活率和 72% 的肾脏存活率。而 MLN/PLN 并存的患者结局显著较差，仅有 49% 的患者存活率和 20% 的肾脏存活率。初始血清肌酐水平是 MLN/PLN 并存患者死亡和/或 ESRD 一个显著的预测因子，而非单纯 MLN 患者的结局预测因子。
最近的一个队列研究纳入了白人患者，经过 15 年随访，发现单纯 MLN 患者有 94% 患者存活率和 83% 肾脏存活率。MLN/PLN 并存患者的肾脏存活率相似，但是疾病活动性水平和慢性指数较高，更多的接受免疫抑制治疗。有些研究报道认为，MLN 的基线蛋白尿水平不是 CKD 进展的独立预测因素，但是也有另一些研究提示基线蛋白尿水平与 CKD 进展风险增加有关。
几年前一项观察性队列研究纳入了主要是非洲裔或混合非洲裔为主的患者，证实了 5 年的肾脏生存率是 71%，提示非洲裔 MLN 患者的疾病进展过程更快，非洲裔 LN 患者的肾脏预后显著较差。
亚洲 MLN 患者的预后似乎较好，10 年肾脏生存率 93%~100%。进展至 ESRD 的预测因子包括：没有达到缓解、持续蛋白尿（蛋白尿排泄量>3.5 g/d）和更多的晚期肾小管间质纤维化。
一个混合的欧洲队列研究纳入 66 例单纯 MLN 的患者，显示 10 年肾脏生存率 88%。血栓或转换为 PLN，分别发生在约 1/4 和 1/3 的患者中，是随访过程中血清肌酐水平翻倍的显著预测因素，血红蛋白水平是终末期肾病的唯一预测因子。
从 PMN 中学到的一个重要经验是：疾病活动度的消失（抗 PLA2R 抗体消失）与蛋白尿缓解之间存在显著的滞后。因此，在诱导治疗后的第 6 个月或第 12 个月测定蛋白尿缓解的终点事件可能太早，不足以判断治疗的反应。在 MLN 中，当疾病的免疫活性伴随着免疫抑制治疗缓解了的话，如果仅仅只是为了蛋白尿而持续积极的给予免疫抑制治疗则可能会增加患者免疫抑制的风险而没有额外的获益。在缺乏特异性疾病活动性标志物的情况下，重复肾活检可能在某些病例中能够指导治疗。
MLN 的治疗
关于 LN 的治疗有几种不同的指南，推荐意见中有关单纯 MLN 治疗的证据强度普遍比较低。治疗包括间接的支持治疗和接下来在有选择的病例中开始免疫抑制治疗。MLN 中肾病范围的蛋白尿不太可能自发缓解，并且考虑到血栓形成的风险和与持续蛋白尿相关的潜在较差的结局，给予免疫抑制治疗是合理的。在肾功能恶化的病例和 MLN/PLN 并存的病例中也应该给予免疫抑制治疗。
对于亚肾病范围的蛋白尿和肾功能正常的病例，由于长期预后普遍较好，并且没有证据显示使用免疫抑制治疗能改善肾脏结局，因此不推荐使用免疫抑制治疗，但针对肾外表现可能仍然需要使用免疫抑制剂。目前的 KDIGO 指南推荐对这些患者进行降压和降蛋白尿治疗。
1. 间接治疗
（1）饮食限盐（<2 g/d）和使用利尿剂可能有益，尤其是在使用大剂量糖皮质激素的过程中产生容量依赖性高血压的患者中。
（2）同其它蛋白尿性肾脏疾病一样，抑制肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统应该作为起始的一线降压治疗策略，血压控制的靶目标是 ≤ 130/80 mmHg。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）效果相似。没有特异性的数据支持在血压正常的 MLN 患者中使用 RAAS 抑制剂作为初始治疗。
没有全身高血压或肾小球内高压力或高灌注的情况下，RAAS 仍然可以通过直接减少足细胞损伤的机制来降低蛋白尿，虽然这一点未在 MLN 中描述过。许多在小鼠模型中进行的试验提示 RAAS 抑制通过免疫性机制在 LN 中具有保护效应。最近，直接的肾素抑制剂阿利吉仑被证实能独立于血压变化之外，减少狼疮小鼠模型中的蛋白尿水平和减轻肾小球炎症。
（3）高脂血症也是 LN 中 CKD 进展的一项主要预测因子。他汀类药物适用于已确诊的 CKD 患者，以预防心血管事件。虽然在 NS 中未证实降脂治疗能减少心血管事件，但他汀类药物在肾小球疾病患者中的耐受性尚可，并且能有效纠正血脂紊乱。与长期透析患者类似，炎症因素对心血管疾病的贡献可能较其它传统因素更加重要。
（4）包括妊娠在内的所有患者都应该使用具有免疫调节作用的抗疟药物，因其具有防止狼疮复燃、增加 SLE 患者长期生存率、保护器官不可逆损伤以及减少血栓事件风险的作用，耐受性良好。在一个 MLN 的队列中，免疫抑制剂联合羟氯喹治疗较单独免疫抑制剂治疗，与第 12 个月时较高的完全缓解（CR）有关。在另一个回顾性分析的队列中，相较于没有使用抗疟药物的患者，使用氯喹改善了 MLN 患者的肾脏生存率。
（5）由于妊娠时的治疗会有致畸作用并且增加了 SLE 治疗的复杂性，因此在积极治疗疾病的同时需要向患者提供家庭避孕措施和计划。由于血栓性风险，有必要避免使用含雌激素的方案，尤其是那些 NS 范围内蛋白尿的患者。
2. 糖皮质激素
从未有临床试验探讨过 MLN 中糖皮质激素的剂量和疗程问题。通常的治疗方法是强的松 0.5~1.0 mg/d/kg，根据临床治疗反应，6~12 个月后逐渐减量，可以伴或不伴静脉冲击治疗。
虽然还有争议，但是在一个 MLN 队列（大部分都是 NS 范围蛋白尿患者）的回顾性观察研究中发现，激素单药诱导治疗与激素和环磷酰胺（CYC）或硫唑嘌呤（AZA）的联合诱导治疗相比，8 年后肾脏生存率相似，肾脏复燃率高（两组都>50%）。KDIGO 指南认为 LN 中激素单药治疗的作用还需要进一步明确。
有些 LN 的临床试验中也采用小剂量的激素方案。Austin 等人进行的一项 RCT 研究就比较了 MLN 患者中采用激素单药治疗、CYC 联合激素或环孢素 A（CsA）联合激素三种方案的效果。
强的松剂量 1 mg/kg 隔天使用。结果在激素单药治疗组，仅有 27% 患者在第 12 个月时蛋白尿缓解，而 CYC 组和 CsA 组分别有 60% 和 83% 的缓解率。在多因素分析中，隔天使用的激素单药治疗方案以及蛋白尿排泄量持续>5 g/d 都是未能达到临床缓解的独立预测因子。但是不清楚这一方案治疗较差的原因是由于激素单药治疗引起还是由于隔天使用所致。
与此相反，Condon 等人报道他们研究的队列人群（有较高的单纯 MLN 的患者比例），经过 2 次甲强龙冲击治疗和利妥昔单抗诱导治疗后序贯以骁悉（MMF）维持治疗，不使用口服激素治疗，经过中位 37 周的随访，CR 达到 90%。5 年后，MLN 患者仍然有 94% 的 CR 和部分缓解（PR）。
3. 免疫抑制剂的选择
一项系统综述和荟萃分析认为：在呈 NS 表现的 MLN 患者中，激素联合另一种免疫抑制剂治疗相较于激素单药治疗，诱导缓解率更高。但是最佳的免疫抑制剂还不清楚，因为治疗的应答率相似（CYC 75%、CsA 84%、MMF 82%、AZA 88%）。
上文提到的 Austin 等人的试验中，接受 CsA 治疗的患者达到缓解的时间较快，但较 CYC 治疗的患者容易复发（CsA 组 1 年复发率 40%，CYC 组 48 个月时无复发）。考虑到 CYC 的不良反应，CsA 可能是许多临床医生更加青睐的选择。Szeto 等人还观察到接受他克莫司（TAC）治疗的 MLN 患者蛋白尿降低速度较使用 CYC 的对照组患者快。
Mok 等最近发表了一项比较 TAC 和 MMF 作为 LN 诱导治疗方案的 RCT 研究，并对其中单纯的 MLN 患者进行了亚组分析。诱导治疗时间 6 个月，两组均联合应用大剂量激素。虽然两组蛋白尿水平都显著降低，但 TAC 组降低更明显。第 6 个月时，TAC 还较 MMF 获得了显著较高的 CR 和 PR（100%：75%）。
诱导治疗之后，对这个队列进行了中位时长 60 个月的随访，以 AZA 进行维持治疗。那些接受 TAC 作为诱导治疗的患者较接受 MMF 作为诱导治疗的患者，复发的趋势似乎更高（3 年时复发率分别是 54% 和 38%）。
一项纳入 10 项 RCT 研究的综述证实，在 LN 中钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）与 MMF 和 CYC 在诱导缓解方面效能相似，与 AZA 在维持治疗方面效能相似。而诸如感染、白细胞减少和月经失调等不良反应较 CYC 显著减少。CNIs 和 MMF 引起的感染和白细胞减少发生率两者相似。
MLN/PLN 并存的病例通常预后较差，常常采用激素联合 TAC 联合 MMF 的多靶点方案治疗，针对增殖性病变使用 MMF 治疗，针对膜性病变使用 TAC 治疗。但这种方法的长期效果还有待证实。
4. CINs 的潜在非免疫抑制获益
推测 CNIs 具有降蛋白尿的效应不仅仅是控制了驱动肾小球疾病的炎症过程。
首先，已知 CNI 使用会导致入球小动脉收缩，这就降低了肾小球内压力，导致了高滤过减轻和蛋白尿降低。其次，CNIs 对足细胞骨架和活动性具有有益的非免疫性的影响。钙调磷酸酶活化通过促进 Synaptopodin 蛋白的去磷酸化和降解，破坏足细胞肌动蛋白细胞骨架，最终导致足细胞凋亡和蛋白尿。因此，CNIs 在足细胞上具有直接的治疗通路发挥降蛋白尿作用。
CNIs 还可以保护足细胞免受可能的凋亡刺激。活化的 T 细胞核因子（NFAT）、瞬时受体电位通道 6（TRPC6）和足细胞血管生成素样 4（ANGPTL4）是 CNIs 可能的下游信号分子。
综上所述，CNIs 较其它免疫抑制剂具有内在的降蛋白尿效应，但是长期使用 CNIs 具有肾毒性的风险，并且停用时复发率较高，这些情况也必须牢记在心。
其它免疫抑制剂在肾小球疾病中的非免疫性获益也在逐渐出现，比如利妥昔单抗和地塞米松在某些局灶节段硬化症（FSGS）的病例中对足细胞骨架蛋白具有稳定效应。
5. 利妥昔单抗
利妥昔单抗是抗 CD20 的单抗，在 PMN 的观察性研究中被证实有效，目前正在进行大型的 RCT 研究。它目前在 LN 中的作用主要是难治性的病例，被证实安全有效。在欧洲的狼疮患者中进行的利妥昔单抗联合激素治疗的观察性研究（大多数患者还使用 MMF 或 CYC）数据显示，1 年时的 CR 和 PR 达到 63%，但是临床应答率在 MLN 患者中较在 PLN 患者中差。
在接下来的一项观察性研究中，首次比较了利妥昔单抗与 MMF 和 CYC 单独作为诱导治疗药物的效果，发现 1 年时的 CR 相似，分别为 70%、52% 和 65%，安全性良好。这个 54 人的队列包括了小部分单纯 MLN 的患者和部分 MLN/PLN 并存的患者。组织学上治疗应答率或缓解率无差异。
目前还缺乏大规模的 RCT 研究来证实利妥昔单抗的有效性。
6. 其它治疗方法
在 MLN 的治疗中，还有许多治疗方法至今还没有明确的作用。
Belimumab 是 B 淋巴细胞刺激因子的单抗，在妊娠时也是安全的。在 2 项大型的安慰剂对照的 RCT 研究中，belimumab 联合标准治疗能降低 SLE 的疾病活动性。在事后分析中，加用 belimumab 后，肾脏疾病的结局（缓解、复燃和蛋白尿）似乎趋于改善，但没有达到统计学显著性差异。
小型的病例系列报道同样证实 infliximab，一种嵌合的肿瘤坏死因子 α 抗体，在难治性 LN 中（对激素和其它免疫抑制剂抵抗或不敏感）能够降低 SLE 的疾病活动性并减轻蛋白尿。
促肾上腺皮质激素（ACTH）在多种肾小球疾病中能有效减少蛋白尿，并且在 PMN 患者中被证实与 CYC 一样能有效诱导缓解。在难治性 SLE 患者中或在 SLE 复发而没有肾脏受累到的病例中，使用 ACTH 凝胶使疾病的活动性指数和炎症标志物水平都显著改善。但是其在 MLN 中的作用还不清楚。
结论
虽然潜在的系统性疾病相同，但是 MLN 与其它病理类型的 LN 在许多方面都不相同。总的来说，MLN 患者的结局相对更好。虽然现在免疫抑制治疗领域有许多选择，但还是有一部分患者仍然会进展至 ESRD。希望将来能发现 MLN 确切的免疫致病机制，以便更好的理解疾病的病程。这将有助于我们的治疗决策。
临床试验仍在为最有效的治疗方案继续提供更多的数据，但尚未达成共识。应该更多的处方抗疟药物，尤其是肾科医生。不断涌现的临床数据支持 CNIs 的使用以降低 MLN 患者的蛋白尿，以及在 MLN/PLN 并存的患者中作为多靶点治疗方案，但有待更多的数据证实。
