抗磷脂综合征是一种由病理性抗磷脂抗体引起的常见的自身免疫性疾病。对肾科医生来说，抗磷脂抗体常常与各种肾脏病理表现相关，如肾血管血栓形成、肾动脉狭窄和抗磷脂综合征性肾病等。那么，究竟抗磷脂综合征与肾脏病存在怎样的相互作用？
来自法国巴黎第五大学 Frank Bienaime 医生等对抗磷脂综合征及抗磷脂综合征性肾病的机制及治疗进行了综述并发表在最近一期的 Kidney international 杂志上。
抗磷脂综合征（APS）是一种以循环中出现抗磷脂抗体（aPLs）、血栓形成和病态妊娠并发症为特征的自身免疫性疾病。APS 最早的定义形成于 1998 年在日本札幌会议，并于 2006 年更新。
这个经典的 APS 定义包括以下特征：（1）临床表现为各种动脉、静脉或微血管血栓形成或病态妊娠；（2）持续能检测到以下三种抗磷脂抗体：狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体 （aCL）或抗 β 2 糖蛋白 I 抗体。
APS 进一步分为原发性或继发性 APS。当未合并其他自身免疫性疾病时，称为原发性 APS。当合并其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮时，称为继发性 APS。
临床上，抗磷脂抗体相关病理表现远远多于以上定义的 APS。这些称为「非经典定义 APS」可表现为血小板减少、心瓣膜疾病、皮肤、肾脏及神经性的病理性损害。在这些「非经典定义 APS」中，肾实质的改变尤其突出而特殊。
抗磷脂抗体相关的肾脏改变，除了肾脏大血管血栓形成外（「经典 APS」定义中的表现），还存在肾脏微观结构的损伤。这种抗磷脂抗体导致的肾脏损害，已被病理学家记录，称为「抗磷脂综合征性肾病（APSN）」。需要注意的是 APSN 中观察到的病变，有在其他血栓形成倾向性疾病中观察不到的特征，如涉及血小板聚集或纤维蛋白溶解调节中的基因突变。这揭示了大血管和微血管的血栓形成可能存在不同的机制。
APSN 常在同种异体肾移植患者的出现。有报道依库丽单抗（eculizumab）对伴有抗磷脂抗体的血栓形成性微血管病（TMA）有效。这些揭示了伴有抗磷脂抗体在肾脏损害的进展中存在不同的病理机制。虽然，最近发现机械靶向雷帕霉素复合体 (mTORC) 通路可能是 APSN 相关慢性血管损害的机制，但 mTORC 是否能作为 APSN 的生物标记物或有效的治疗靶点，仍需进一步研究。
APSN 的肾脏临床表现
APSN 的临床表现多样，无明显特征。
可表现为高血压、各种程度的蛋白尿和肾小球滤过率降低或急性肾衰竭。APSN 可表现缓慢进展性血管病。高血压和肾小球滤过率下降是这种慢性进展性 APSN 的主要特征。大量蛋白尿在慢性表现的 APSN 中不常见，多数病人只有<1.5 g/d 的尿蛋白。
虽然也有报道 APSN 患者中可有肾病综合征范围的蛋白尿，但这部分患者可能合并肾动脉狭窄、大动脉血栓形成或重叠性免疫性肾小球疾病。可有镜下血尿，但大量血尿非常少见。
APSN 也可表现为急性病变。肾脏急性 TMA 可能是最严重的急性 APSN 表现。此时，表现为肾功能急性下降伴不同程度的血尿和蛋白尿。微血栓形成过程常常蔓延至其他器官，成为「灾难性 APS（CAPS）」。肺、心、中枢神经系统和皮肤是最常受累的器官。CAPS 将逐渐进展，表现为肺肾综合征。
APSN 的急性表现常常难以与其他严重的急性微血管病相鉴别，如典型的溶血尿毒综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血-肝酶升高-血小板减少性综合征（HELLP）、肝素诱导性血小板减少症（HIT）或弥漫性血管内溶血（DIC）。与其他 APS 的表现相似，APSN 的常见诱发因素包括开始服用避孕药、怀孕、分娩或感染。除了 TMA，肾皮质坏死导致的急性无尿是 APS 的少见但突出的临床表现，可通过 CT 或肾动脉造影诊断。
APSN 的处理
目前可用于指导 APSN 治疗的证据还很有限。对有肾脏损害的 APS 患者进行统一的筛查，有助于跟踪 APSN 的治疗和积累经验。当存在高血压、蛋白尿或血肌酐升高等肾脏改变时，应考虑肾脏活检。目前，APSN 的治疗无特效药。考虑 APSN 患者常已合并高血压和蛋白尿，标准的治疗基于 ACEI 和/或 ARB。
有效的口服抗血小板聚集药物仍然是「经典定义 APS」的治疗基石。然而，抗血小板聚集药物在 APSN 患者中对肾功能的保护作用仍不清楚。实际上，一些 APSN 患者在服用口服抗血小板聚集药物后肾功能仍在进行性下降。
对于阻断 mTORC 通路用于治疗 APSN 的证据，只限于同种肾移植患者中。本文作者个人认为西罗莫司（sirolimus）可作为经过足量抗血小板聚集药物后，肾功能仍进行性下降的 APSN 患者的备用救命疗法。对于合并系统性红斑狼疮的 APSN 患者，西罗莫司的应用非常有前景。
需要指出的是，诊断为 APSN 的患者常常已存在肾功能不全和蛋白尿，mTORC 抑制剂的使用可能加重蛋白尿和肾小球损害。事实上，有证据提示西罗莫司导致的蛋白尿与足细胞上 mTORC2 依赖性 AKT2 磷酸化受阻相关。因此，检测足细胞上 AKT2 磷酸化可能可作为预测这种不良反应的手段之一。
当 APSN 表现为 TMA 时，一线治疗措施是血浆置换和有效的抗血小板聚集疗法。
图 1 抗磷脂综合征性肾病的可能病理机制及治疗
抗磷脂抗体可能激活补体通路导致 TMA。抗磷脂抗体也能结合内皮细胞受体，通过 AKT/机械靶向雷帕霉素复合体（AKT/mTORC）通路引起纤维性内膜增生性病变。纤维性内膜增生进一步引起血管壁增厚，导致局部肾皮质缺血萎缩和肾小管扩张。对补体沉积和/或 AKT/Mtorc 激活的识别，可能有助于分层处理抗磷脂综合征性肾病。
因此，APSN 是一种有多重表现的、涉及多种分子机制的肾脏疾病。分子靶点治疗措施可能是未来治疗的方向。
