药品说明书是国家食品药品监督管理部门批准的法定文书, 其内容完整性、规范性直接影响到药品能否被正确使用, 在医学和法律上均具有重要意义。但在实际工作中，也会出现药品说明书内容与专业权威书籍不一致的现象，造成医务人员在工作中的困扰。近日，笔者在丁香园论坛上就发现有站友反映此问题，现整理如下：
关于阿莫西林克拉维酸钾给药频次的疑惑：
阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂（7：1），其说明书中用法用量关于给药频次的描述为：每 12 小时一次，或遵医嘱；
而中国药典《临床用药须知》（2010 年版）关于阿莫西林克拉维酸钾的给药频次为：对一般感染或重症感染均有两种给药频次 q12 h 或 q8 h（分别对应不同的单次剂量）；
《中国国家处方集》（儿童版）当中：其给药频次均为 q8 h（根据不同年龄段，单次剂量表述明确，且明确重症感染剂量加倍）；
《新编药物学》（第 17 版）中：（成人）一般感染（以阿莫西林计），0.25 g，q8 h，重症感染 q8 h~q6 h（单次剂量表述不清）。另外，笔者查阅了些其他厂家的说明书，发现不同厂家的说明书也不尽相同，有每 12 小时一次的，也有每日 3 次的，不统一。
阿莫西林和克拉维酸的半衰期和清除率在单独给药和联合给药时无显著性差异，联合给药并不影响各自的药代动力学特性。阿莫西林为短 PAE 的时间依赖型抗菌药物，每日剂量需多次给药，阿莫西林克拉维酸钾药品说明书为 q12 h 是否合适呢？
相关文献、指南：
侯芳，张朴等一项关于阿莫西林克拉维酸钾片在健康人体的药代动力学与药效学的研究显示：对健康男性志愿者单次口服阿奠西林/克拉维酸钾片 625 mg，每日 2 次给药，用微生物法测定阿莫西林的血药浓度及尿药浓度，结果，对临床主要分离致病菌（肺炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌、流感嗜血杆菌、表皮葡萄球菌及粪肠球菌），%T>MIC 为 39%～67%；对青霉素耐药肺炎链球菌株，%T>MIC 接近 30%。
结论：口服阿莫西林/克拉维酸钾 625 mg（500/125 mg）每日 2 次给药，可对临床常见致病菌的 %T>MIC 达到 40% 以上，可用于治疗常见敏感致病菌引起的呼吸道感染。
其它类似文献也证实阿莫西林克拉维酸钾每日两次给药，可以用于呼吸道常见感染；另外，中华泌尿外科杂志发布的《尿路感染诊断与治疗中国专家共识》（2015 版) 中关于阿莫西林克拉维酸钾的用法为 500 mg 口服，每 12 小时 1 次，疗程 3~5d（患有无症状菌尿或有症状尿路感染的孕妇应该接受口服抗菌药物治疗者 ）。
因此，阿莫西林克拉维酸钾药品说明书中 q12 h 的给药方案是可以的。
时间依赖型抗菌药物临床研究中给药剂量和方法的设计
时间依赖性抗菌药物的抗菌能力与达到有效浓度时间的长短有关，无（或具短效的）PAE，通常当药物浓度达到最小有效浓度的 4~5 倍后再增加药物浓度并不会提高其抗菌效能，%T＞MIC 为主要 PK/PD 参数。
剂量确定要依据主要药效学参数及其取值
对于时间依赖的抗菌药，若%T>MIC 是主要药效学参数，则多次给药且使每次给药的峰浓度达到药效饱和的水平（如 4~5 倍 MIC），给药的次数应使 %T>MIC 的时间达到动物有效时的取值（如 40% 给药间隔）。
对于将要设定（试定）的抗菌药给药剂量，可借助于清除相半衰期以及对感染菌的 MIC90，来计算该特定情况下的%T>MIC，以便了解该给药剂量能否达到目标的最小有效时间（MET）。
T%>MIC = In（Dose/Vd·MIC）·（T1/2β/In2）·（100/DI）
上式中，Vd 为分布容积 （L），T1/2β为清除相半衰期（h），DI 为给药间隔（h）。Dose 为给药剂量，MIC 为最小抑菌浓度。
由上式可见，增加 1 倍剂量，并不能增加 1 倍%T>MIC；但给药间隔缩短 1 倍，却可使%T>MIC 增加 1 倍，所以对于时间依赖的杀菌剂，多次给药常可获得较好的疗效。
因此，《中国国家处方集》、《新编药物学》等相关专业书籍中阿莫西林克拉维酸钾每日多次给药的方法亦为合理。
小结
综上，对于阿莫西林克拉维酸钾，每日 2 次给药方案，可以用于治疗临床常见敏感菌引起的感染；同时，增加给药次数或适当剂量可以保证更好的临床疗效和细菌学疗效。相关部门及人员应不断沟通和共同努力，确保药品说明书与专业书籍、指南、专家共识尽量一致，进而更好的服务临床，以保证药品发挥最有效的治疗作用。
审稿人：周密 解放军152医院 主管药师
参考文献：
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3. 周文杰，张丽英． 校正因子在阿莫西林/克拉维酸钾片含量测定中的应用探讨 [Ｊ]. 中国抗生素杂志，2009,34(10):637-639.
4.Odenholt—Tomqvist I，Lowdin E，Cars 0．Postantibiotic sub—MIC effects of vancomycin，roxithromycin，sparfloxacin，and amikacin[J]．Antimicrob hgenu Chemother，1992；36：1852—1858．
5. 尿路感染诊断与治疗中国专家共识编写组 . 尿路感染诊断与治疗中国专家共识（2015 版）[J] . 中华泌尿外科杂志，2015,36（4）：245-248.
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