肼屈嗪诱发的ANCA相关性血管炎一例

2017-06-08 23:50 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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美国肾脏病年会(ASN)肾脏周里的肾脏病例测验和问卷调查一直都是与会者参与度非常高的一个环节。近期的 CJASN 杂志上刊登了2016年ASN这个环节所讨论的病例,让我们和美国的同道一起对病例展开分析和讨论,做出自己的选择吧!

病例介绍

一位76岁的男性患者对他的初级保健医生诉说,感觉比以往更加容易感到疲乏,伴畏寒、寒战(类似感冒样症状),在过去的几个月里体重减轻15磅。上周,他新出现咳嗽和气短。保健医生将其送进急诊行进一步评估。

他的既往史包括:需要PCI干预的冠心病、收缩性心力衰竭(射血分数45%)、慢性阻塞性肺病(COPD)、高血压病和高脂血症。近期他没有调整过药物,在服用的药物包括赖诺普利2.5mg qd、肼屈嗪25mg tid、卡维地洛6.25mg bid、阿司匹林81mg qd以及立普妥80mg qd。

入急诊室体格检查:血压正常,双侧呼吸音减弱,微量非凹陷性水肿。胸片显示双肺影模糊。实验室检查结果:血清肌酐Scr 3.8mg/dl,血红蛋白6.0g/dl,尿液分析:红细胞(3+)、蛋白(2+)。肾脏超声没有发现肾脏积水的证据。实验室复查证实上述结果后,给患者输注了2U的红细胞悬液。接下来做了肾活检,结果提示寡免疫复合物坏死和新月体性肾小球肾炎。

问题1 如果怀疑是肼屈嗪引起的血管炎,你期望从这位患者的血清学检查中获得什么结果?

A.蛋白酶3(PR3)-ANCA阳性,高滴度

B.髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性,高滴度

C.MPO-ANCA和PR3-ANCA双阴性

D.抗双链DNA(anti-dsDNA)抗体阳性

E.抗组蛋白抗体阳性

问题1的讨论:药物诱导的ANCA相关性血管炎通常表现为非常高滴度的MPO-ANCA(因此答案B是正确的)。

据报道药物诱导的ANCA相关性血管炎在使用肼屈嗪、四环素和抗甲状腺药物如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑和卡比马唑等药物的患者中最常见,这其中又以肼屈嗪是最常报道的的药物。也有小部分药物诱导的ANCA相关性血管炎患者表现为PR3-ANCA阳性,但是更多的是表现为与高滴度的抗MPO抗体同时阳性。

肼屈嗪还能导致狼疮综合征伴dsDNA抗体和组蛋白抗体阳性。并且也有报道肼屈嗪诱导的坏死性血管炎和血清学MPO-ANCA阳性的新月体性狼疮性肾炎重叠的病例。这些患者在免疫荧光显微镜下有免疫球蛋白和补体染色阳性,呈现出狼疮性肾炎的特点。在肼屈嗪诱导的血管炎患者中也有检测到组蛋白抗体阳性,但是并不常见。

一项2009年的文献综述发现,报道的68例肼屈嗪诱导的血管炎中,>80%的患者表现为肾小球肾炎。除了血清学之外,96%的患者还有ANA阳性,但是仅有26%的患者dsDNA抗体阳性。药物暴露的中位时长是4.7年,服用药物的平均剂量是142mg/d,提示药物诱导的血管炎可以发生在长期使用药物后以及在使用相对低的药物剂量时。本例中的患者使用肼屈嗪长达3年,目前剂量是75mg/d。

肼屈嗪可作为一个合成的非肽类DNA甲基化抑制剂在肿瘤细胞中来逆转肿瘤抑制基因的表观沉默,因此,肼屈嗪可以逆转PR3和MPO的表观遗传沉默,导致中性粒细胞中的自身抗原的表达增加,并诱导致病的抗MPO和抗PR3抗体形成。

该患者的MPO-ANCA滴度恢复到非常高水平(971AU/ml,参考范围0-19),PR3-ANCA也是低水平阳性(60AU/ml,参考范围0-19),证实了药物诱导的血管炎的诊断。抗dsDNA和抗组蛋白抗体恢复阴性。停用了肼屈嗪。支气管镜肺泡灌洗显示弥漫性肺泡出血,开始给予患者类固醇激素和血浆置换治疗。

问题2 如果有,你会对这位患者进一步推荐什么治疗?

A. 不再额外加用免疫抑制治疗

B. 霉酚酸酯

C. 环磷酰胺(静脉或口服)

D. 利妥昔单抗

E. 硫唑嘌呤

问题2的讨论:该患者在目前已接受的治疗方案基础上应该接受免疫抑制治疗,而环磷酰胺(CTX)是在此情况下目前证据强度最强的诱导治疗(答案C是正确的)。

肼屈嗪诱导的ANCA相关性血管炎常常有肾脏受累,表现为坏死性和新月体性肾小球肾炎,免疫荧光下无免疫复合物染色阳性。与非药物相关的ANCA相关性新月体性肾小球肾炎类似。因此,除了停用致病药物以外,需要进行免疫抑制治疗来提高肾脏和总体的生存率。

前文提到的美国麻省总院的一个病例系列研究报道中,10名肼屈嗪相关的ANCA血管炎患者,经过6个月的随访,2名患者死亡,3名患者需要透析(其中1名需要依赖透析)。

在药物诱导的和非药物诱导的ANCA相关性肾小球肾炎中,免疫抑制方案的选择是相同的。在ANCA相关性肾小球肾炎诱导治疗的四项治疗选择中,CTX是得到KDIGO和KDOQI两大临床指南推荐的药物,但是指南并未明确推荐是静脉和口服的优先级别。一项在12个欧洲国家42家中心进行的随机对照临床试验显示,静脉和口服CTX的有效性相似,但静脉使用CTX累积剂量较小,并且中性粒细胞降低比例较低,但复发率较口服CTX者高2倍。

霉酚酸酯和硫唑嘌呤单用或是与激素联合应用,都不是ANCA相关性肾小球肾炎的诱导方案,而是获得缓解后的维持方案。利妥昔单抗是一种抗CD20的单抗,在RITUXVAS研究和RAVE研究结果的基础上,被批准用于ANCA相关性肾小球肾炎的诱导治疗。然而,目前指南的推荐意见是,利妥昔单抗用于病情严重或对环磷酰胺有禁忌的患者。这些都不符合本病例中的患者。

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编辑: 徐德宇

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