近日，《药物不良反应杂志》发布了「华法林与替吉奥联用致血尿和国际标准化比值升高」一文，现整理如下，供大家参考学习。
患者女性，55 岁，为评估替吉奥胶囊治疗乳腺癌术后骨、右肺转移疗效，于 2015 年 6 月 12 日入院。患者 2005 年 7 月因乳腺癌在外院行右乳改良根治术，术后行辅助化疗及放疗。2010 年 10 月在外院发现骨转移，再予全身化疗并局部伽马刀治疗。
2013 年 6 月出现右肺转移伴上腔静脉压迫症状，在外院行右肺中叶切除及胸壁结节活检术，并行无名静脉-上腔静脉旁路移植术。术后患者出现左上肢深静脉血栓，从 2013 年 10 月开始口服华法林 5. 0 mg/d，一直规律服药，INR 波动于 1. 00～3. 00。自 2013 年 11 月开始，患者在我院接受阿那曲唑治疗 6 个月，规律复查示病情稳定。
2015 年 5 月因喘憋于外院复查胸部 CT 提示胸腔积液增多，考虑疾病进展，给予替吉奥胶囊 60 mg 口服，2 次/d，自 5 月 28 日开始用药，共 14 d，此期间继续服用华法林 5. 0 mg/d。口服替吉奥胶囊前检测 INR 为 2. 10，此后未复查。患者 2010 年曾行子宫肌瘤切除术。否认食物和药物过敏史。
入院体格检查: 体温 36. 4℃，脉搏 78 次/min，呼吸 18 次/min，血压 124/71 mmHg（1 mmHg = 0. 133 kPa），美国东部肿瘤协作组活动状态评分为 1 分。右乳术后改变，右下肺呼吸音低。余未见异常。
实验室检查：WBC 4. 8 x 109/L，RBC 4. 3 x 1012 L，PLT 197 x 109/L，癌抗原 15-3 69 kU/ L， ALT 43 U/ L， Scr、白蛋白、电解质均在正常范围；尿红细胞>50 个/HP，白细胞阴性。粪潜血阴性。
入院诊断：乳腺癌术后，肺、胸膜、骨转移，恶性胸腔积液，化疗后，放疗后，内分泌治疗后，无名静脉一腔静脉旁路移植术后，左上肢血栓形成，血尿。入院后第 5 天（6 月 16 日）患者出现肉眼血尿，呈洗肉水样。
实验室检查示血浆凝血酶原时间 117 s ， PTA 6%，INR 9. 47，活化部分凝血活酶 145 s，血浆纤维蛋白原 4. 1 g/L，D-二聚体及凝血时间均在参考值范围。考虑血尿、INR 升高与华法林、替吉奥胶囊联用有关，停用华法林，静脉滴注新鲜冰冻血浆 200 ml，肌内注射维生素 K110 mg。
停用华法林 24 h，INR 降至 5. 81；停用华法林 48 h，INR 1. 04，PT 12 s ， PTA 76% ， APTT 26 s ， FIB 4. 47 g/L，尿常规正常。因需要继续应用卡培他滨化疗，给予低分子量肝素 0. 4 mL/12 h 皮下注射，共 21 d。第 20 天复查，患者 INR 0. 91，未再出现血尿。
讨论：本例乳腺癌全身多发转移患者曾因上肢深静脉血栓行无名静脉-上腔静脉旁路移植术，需终身抗凝治疗。
口服华法林过程中曾联合应用阿那曲唑 6 个月，INR 未受影响。口服替吉奥胶囊前 INR 为 2. 1，14 d 替吉奥胶囊治疗结束后第 6 天出现肉眼血尿和凝血功能异常，INR 升至 9. 47。停用华法林并静脉输注血浆及维生素 K1，48 h 后 INR 后降到 1. 04，血尿消失。考虑血尿、INT 升高与华法林、替吉奥胶囊联用有关。
华法林是长期抗凝治疗的常用药物，易与其他药物或食物发生相互作用，用药过程中需密切监测 INR。替吉奥胶囊属于氟尿嘧啶类复方抗肿瘤药物，由 5-氟尿嘧啶前体替加氟与吉美嘧啶和奥替拉西钾组成。替加氟口服后通过 CYP 酶转化为 5-氟尿嘧啶进入血液循环发挥抗肿瘤效应。
Yamada 等的研究结果显示，联用替吉奥胶囊与华法林患者的 INR 平均在用药第 16 天（第 11～34 天）达峰值，较基线水平升高 1. 63 倍（P < 0. 01）。检索 PubMed 数据库，近 20 年共有 4 篇替吉奥胶囊与华法林联用致 INR 升高或出血倾向的病例报告， INR 峰值达 6. 84，将华法林剂量下调后 INR 下降，出血倾向消失。在替吉奥胶囊与华法林联用期间严密监测 INR，根据 INR 调整华法林剂量，可以实现二药的安全有效联用。
氟尿嘧啶类药物与华法林联用致 INR 升高或出血倾向的机制尚不明确。华法林由 2 种不同活性的消旋异构体（R 型和 S 型）组成，S 型异构体的抗凝效应是 R 型异构体的 4 倍，S 型华法林通过 CYP2C9 代谢，若华法林与 CYP2C9 抑制剂联用，可提高其血药浓度，增加出血风险。5-氟尿嘧啶对 CYP2C9 活性有抑制作用，有研究者推测，5-氟尿嘧啶可能通过改变或抑制 CYP2C9 的合成对华法林的代谢产生影响。
本例提示，在使用氟尿嘧啶类药物期间，应避免联用华法林，建议选择低分子量肝素代替华法林。
注：本文发布于《药物不良反应杂志》2016 年 12 月第 18 卷第 6 期。
