慢性肾病-骨矿物质代谢紊乱（CKD-MBD）是中晚期慢性肾病（CKD）患者常见的并发症。治疗包括使用药理剂量的 1,25 二羟维生素 D（骨化三醇）或相关类似物、拟钙剂西那卡塞（钙敏感受体 CASR 的变构激活剂，其被证实能降低透析患者的血清甲状旁腺激素 PTH、血钙和血磷水平）和甲状旁腺切除术。通过基因组学的方法来预测风险可能有助于临床医生选择最合适患者的治疗方式。
EVOLVE 研究是一项比较盐酸西那卡塞和安慰剂治疗降低心血管事件的临床试验，3883 名受试者在标准治疗（包括磷结合剂和骨化三醇及其类似物）的基础上被随机分至西那卡塞组或安慰剂组。试验中，安慰剂组和西那卡塞组分别有 24% 和 12% 的患者仍有严重的甲旁亢，证实有些患者对西那卡塞治疗无应答。
来自印第安纳大学医学院的 Sharon M. Moe 教授团队假设钙敏感受体（CASR）的单核苷酸多态性（SNPs）能改变血透患者对西那卡塞的应答。为了验证该假设，他们使用 EVOLVE 试验中受试者的 DNA 样本进行研究，文章发表于近期的 CJASN 杂志上。
总共有 1919 名（49%）患者同意收集 DNA，最终收集了 1852 名受试者（欧洲裔 1067 名，非洲裔 405 名）的 DNA 样本。检测了 CASR 中的 18 个 SNPs 以及维生素 D 受体（VDR）中的 1 个 SNP 与基线时矿物质代谢的生化检测指标之间的关系、从基线时到 20 周时变化的百分比，以及作为独立变量的临床骨折的风险。
结果发现：欧洲裔受试者的 CASR SNPs 的次要等位基因 rs1042636 的错位突变与基线血清 PTH 水平相关，rs1801725 的错位突变与基线血磷和 PTH 水平有关。而在非洲裔受试者中，CASR SNPs 的次要等位基因 rs139319 与基线血磷水平有关，rs4300957 与基线血钙水平有关。
欧洲裔受试者 CASR SNPs 的次要等位基因多态性与基线血清 PTH 和骨性碱性磷酸酶（AKP）水平增高中度相关（P ≤ 0.03），而这种相关性在非洲裔的受试者样本中没有。与此相反，在非洲裔受试者中，CASR SNPs 的次要等位基因与基线血钙水平和血清 FGF23 水平降低中度相关（P = 0.04），而这种相关性在欧洲裔的受试者样本中没有。
在欧洲裔受试者中，两种 SNPs 的次要等位基因（rs937627 和 rs203699）与从基线到第 20 周时 PTH 百分比的降低有关（P<0.04），并且不随着西那卡塞而改变。
在欧洲裔和非洲裔受试者中，SNPs（rs1393199 和 rs9740）与西那卡塞治疗引起的血钙降低有关（P ≤ 0.03）。在高连锁不平衡区域的 3 个 SNPs（rs4678044、rs4300957 和 rs7647446）与较高风险的临床骨折有关，在欧洲裔受试者样本中，这一相关性被西那卡塞治疗所减轻（P<0.04）。VDR 的 SNPs 与两组人群的骨折都没有相关性。
图-1 CASR 的 SNPs 与欧洲裔受试者基线生化指标之间的相关性
图-2 CASR 的 SNPs 与非洲裔受试者基线生化指标之间的相关性
这是目前为止在透析患者中进行的最大规模的遗传学研究，评估了所有 CASR 基因的 SNP。全面检测了 CKD-MBD 的临床表现与这些 SNPs 之间的关系。但该研究样本量中等，可能会遗漏某些关联，尤其是在较小样本量的非洲裔受试者中。
但总的来说，本研究证实了 CASR 的多种 SNPs 与 CKD-MBD 的基线生化指标相关，并且在欧洲患者人群和非洲患者人群中有所不同。如果能被进一步验证，这些关联可能解释了在欧洲裔患者和非洲裔患者中所观察到的 CKD-MBD 的差别，也能解释两种人群对西那卡塞不同的生化反应。
