2017 年的 CJASN 杂志上发表了一个在 2016 年美国肾脏病年会（ASN）上分享的一个关于肾移植术后血肌酐水平升高的病例。让我们也一起开动脑筋分析一下该病例，测测自己知识储备量。
病例介绍
一位 58 岁的男性患者，肾移植术后 3 年，近 3 个月因血清肌酐（Scr）水平缓慢升高来门诊就诊。
患者 3 年前因继发于高血压的终末期肾病（ESRD）接受了尸体供肾移植手术，行肾移植手术前已接受了 4 年的血液透析治疗。他的 HLA-B、HLA-DR 和 HLA-DQ 位点错配，群体反应性抗体（PRA）为 0。他的医学问题还包括：高血压、接受美沙拉嗪治疗的结肠炎、继发性甲状旁腺功能亢进和胃食管反流病（GERD）。
肾移植后他的肾功能恢复缓慢，Scr 水平在 6 周时达到最低水平 1.7 mg/dl。免疫抑制方案包括：甲强龙和阿仑单抗（CD52 单抗）的诱导治疗以及骁悉（MMF）1000 mg bid+他克莫司（FK506 血药浓度在 5-7ng/ml）+强的松 5 mg/d 的维持治疗。移植前患者的巨细胞病毒（CMV）和 EB 病毒 IgG 阳性，接受了 3 个月的伐更昔洛韦预防性治疗。
在移植后的第 2 年，患者取消了几次规律的随访。FK506 浓度持续在 6-8ng/ml 之间，变得更加不稳定，有几次低于 5ng/ml。Scr 水平开始从基线的 1.7-1.8 mg/dl 逐渐升高至 2.2 mg/dl，然后升至 2.4 mg/dl。患者目前的用药是：FK506 2 mg bid，MMF 1000 mg bid，强的松 5 mg qd，氨氯地平 10 mg qd，美托洛尔 100 mg bid，美沙拉嗪 400 mg bid。
他否认胃肠道症状、体重变化、发热、寒战或少尿，但是主诉疲乏。
体检：BP140/90 mmHg，脖子处可见慢性毛囊炎的皮疹。肾移植区域无触痛。胫前水肿（2+）。血检结果显示 Scr 水平 2.4 mg/dl，碳酸氢盐 19mEq/L，血钾 5.5mEq/L，血红蛋白 11 g/dl，血细胞压积 35%，白细胞计数正常。最近一次他克莫司 FK506 血药浓度是 8ng/ml。肾脏超声显示无梗阻。尿液分析：蛋白（1+），白细胞 4-6/HP，红细胞 1-2/HP，白细胞酯酶（-）。
问题一 在与移植中心商量后，下列哪项是 Scr 缓慢升高的最佳处理方案？
A. FK506 减量至 1 mg bid 并复查 Scr；
B. 暂停美沙拉嗪并复查 Scr；
C. 将 FK506 换为西罗莫司以减少钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性；
D. 安排肾活检；
问题一的讨论
正确答案是 D：安排肾活检。
Scr 持续升高让人担忧急性排斥反应，该诊断只能通过肾活检确诊。虽然最近 FK506 的血药浓度是 8ng/ml，高于他既往的范围，但是减少 FK506 剂量并不合适，因为即使随后减少了 FK506 剂量，Scr 仍然继续上升。
虽然美沙拉嗪可以引起间质性肾炎，但是在这位患者中不太可能，因为他已稳定服用该药多年。
将他克莫司改为西罗莫司是近几年常用的做法以减轻钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性，但是在没有肾活检证实该诊断的情况下不应该采用该做法。此外，将患者的用药转换为西罗莫司也会有问题，因为他已经存在水肿了，这是西罗莫司已知的一个副作用。
值得注意的是，患者 FK506 的血药浓度随时间的变异较大。在没有其它药物影响 FK506 代谢的情况下，FK506 的血药浓度应该是相当稳定的。有报道认为 FK506 血药浓度波动较大与慢性排斥反应和较差的移植物结局相关，可能由于患者依从性不好。该患者有数次取消和错过临床随访，更加提示依从性不佳。
进一步的病例介绍
肾活检结果显示边界性急性细胞性排斥反应。10% 的间质疤痕形成，间质纤维化/肾小管萎缩 1 级；血管正常。没有移植物肾小球病的依据。与抗体介导的排斥反应有关的免疫荧光 BK 病毒的 SV40 染色和 C4d 染色阴性。患者接受了甲强龙 500 mg 冲击治疗 3 次。额外的检测结果显示：患者出现了移植前并不存在的从头供体特异性抗体（dnDSAs），该患者出现了 dnDSAs 抗供者 HLA2 类抗原。
问题二 哪项是移植肾功能不全和随着时间推移肾功能丢失的最重要的原因？
A. 钙调磷酸酶抑制剂肾毒性
B. 抗体介导的免疫损伤
C. 原发疾病复发
D. 来自于病毒（CMV 或 BK）感染的细胞因子到的损伤
问题二的讨论
正确答案是 B：抗体介导的免疫损伤。
2003 年，Nankivell 等人的一项重要研究显示，由于钙调磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性所引起的肾间质疤痕形成和肾小管萎缩是长期移植物失功的一项主要原因. 但是那项研究中没有进行肾活检标本的 C4d 染色（补体介导的抗体损伤的标志物），也没有检测供体特异性抗体（DSAs）。
由于慢性 CNI 肾毒性会降低长期移植物的生存率，2009 年的 KDIGO 指南建议，肾移植后在没有排斥反应的前提下，最低剂量的 CNI 使用 2-4 个月。但是接下来的其它试验没能证实 CNI 肾毒性单独作为一个致病因素。在一项纳入了 173 名进行了肾活检的肾移植患者的研究中，有抗体介导（DSA 和 C4d 染色阳性）证据的患者结局最差，而仅有 CNI 介导的损伤的患者预后最佳。接下来还有研究证实长期移植物失功最主要的病因是慢性排斥反应（主要是体液免疫损伤起作用），而不是 CNI 肾毒性。
虽然存在移植物的原发性肾小球疾病（大多数是 IgA 肾病、FSGS、膜性肾病和致密物沉积病）复发的情况，但只占移植物失功病例的<25%。虽然 CMV 病毒血症与排斥反应风险增高有关，而 BK 病毒相关肾病又可导致移植物失功，但它们都不是慢性排斥反应导致移植物失功的常见原因。
循环中的 DSAs 直接针对内皮细胞上的 HLA 分子，产生 dnDSAs 是抗体介导的损伤的一项风险因素，据报道其在移植超过 5-10 年的患者中发生率是 15%-25%。虽然许多患者 DSAs 阳性并且移植物肾功能稳定多年，但是如本例患者一样出现针对 DQ7 和 DQ8 的 dnDSAs 也与较差的移植物结局相关。
虽然年龄轻，尸体肾移植和 HLA 的 DQ 位点错配被确认为是产生 dnDSAs 的危险因素，但是低水平的免疫抑制才是这种现象的主要原因。由于检测方法的变异较大，还不提倡常规监测 DSAs、也缺乏足够多的数据支持其检测费用以及在所有的患者中将 dnDSAs 作为一项筛查工具。
足量的 CNI 对于预防 DSAs 的形成至关重要。当 CNI 转换为 mTOR 抑制剂雷帕霉素时，dnDSAs 水平升高。与 mTOR 抑制剂雷帕霉素相反，免疫抑制剂 belatacept 似乎比环孢霉素更能减少 dnDSAs 的形成。很显然并不是所有的患者都有相同的产生 dnDSAs 和移植物失功的风险，目前我们还没有更好的工具来描述患者个性化的免疫风险，还是需要使用足量的 CNI。
对于慢性抗体介导的损伤和排斥反应，目前还没有被证实的有效治疗方法。因此，预防其发生就很重要。避免将 CNI 剂量降的太低，并注意患者的依从性，这些都是需要考虑的重要因素。患者依从性不佳是移植后的常见问题，占长期移植物功能丢失原因的 40%。降低他克莫司剂量以及错过门诊随访可能是依从性不佳的线索，需要引起肾脏科医生的注意。患者依从性不佳的原因有多种，包括：患者的态度、支持系统和保险覆盖以及药物的数量和不良反应。
本例患者，虽然我们有理由相信他依从性不佳，但他否认。他也同样在 DR/DQ 位点错配，另一个形成 dnDSA 的危险因素。他升高的 Scr 水平对激素冲击治疗有反应，Scr 水平稳定在 2 mg/dl。虽然他的临界排斥反应没有体液免疫损伤的依据，但细胞性排斥反应与产生 dnDSAs 有关，也许由于两者都可以成为免疫抑制方案依从性不佳的结果。应该对他进行更为严密的随访，因为他的移植物有发生抗体介导的损伤的风险。
总之，慢性抗体介导的损伤是移植物延迟失功的常见原因。因此，在移植物功能恶化的患者中应该牢记这一点。目前的证据表明，维持免疫抑制药物的最佳剂量，比如 CNI，鼓励患者提高对这些药物的依从性，可能对于预防 dnDSAs 的产生以及可能发生的体液免疫损伤非常重要。治疗肾移植患者的肾科医生在这一方面发挥了重要作用。
