慢性肾脏病（CKD）已经成为全球公共卫生问题，理解其诊断和治疗，先要了解其病理生理机制。来自意大利 Meyer Children’s University Hospital 的 Paola Romagnani 等人对 CKD 的发病机制进行了综述，发表在最新一期的 Nature Primer 杂志上。
CKD 的发病机制/病理生理机制
1. 肾单位的丢失
人类的肾单位在妊娠第 12〜36 周形成，每个肾脏平均约有 950,000 个肾单位。在此阶段后，没有新的肾单位生成。在成长过程中，肾单位通过增加体积来适应不断增长的肾脏需求。随着年龄的增长，肾小球滤过率（GFR）逐渐下降。肾单位能通过短时间内增加 GFR 且并不改变结构（称为肾脏储备）来满足短期增长的滤过需求（如进食和进水后）。然而，长时间的体重增长（如怀孕、肥胖）也可促进肾单位的代偿性肥大（包括血管球、包曼氏囊和近端小管的增大）。
肾单位的丢失，如损伤或捐肾，将会引起残余肾单位的代偿性肥大。实际上，无论是严重的肾脏损伤，还是合并年龄相关性肾单位丢失，特别那些肾单位不足和肥胖的患者，均会导致持续的 GFR 增加和残余肾单位的丢失。
2. 肾单位肥大
残余肾单位肥大是由于持续的单个肾单位 GFR 升高、跨肾小球滤过屏障的滤过压升高所致。肾小球的高滤过和肾小球高压，共同诱导转化生长因子和上皮生长因子受体的表达，促进肾单位的肥大。肾单位的肥大，增加滤过面积，从而缓解肾小球高压。实际上，单个肾单位 GFR 升高和残余肾单位肥大，代偿性维持供肾者表面上看似正常肾功能，虽然其已经丢失 50% 的肾单位。
显然，供肾者不一定会成为慢性肾脏病患者，因为这部分供肾者一般是经过选择的，拥有良好的肾脏储备、无肥胖、无糖尿病和其他肾脏损伤。然而，在其他情况下，高滤过导致肾小球体积增大，可能是有害的。超过一定的肥大阈值，高滤过导致剪切力的增加，将引起足细胞（一种维持肾小球滤过屏障的重要细胞）的分离、局灶节段性肾小球硬化、全肾小球硬化，最终导致肾单位萎缩，进一步减少肾单位的数量，增加残余肾单位的 GFR，形成恶性循环。（图 1）
图 1 损伤、高滤过和肾单位肥大 应对肾单位的丢失，肾小球高压导致肾单位的体积增大（通过肾素-血管紧张素系统激活、转化生长因子-α (TGFα) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 的参与）作为一种代偿机制保持肾小球滤过率稳定，减少肾小球内压。因此，足细胞需要相应地增大、扩大滤过面积，维持滤过屏障。
然而，足细胞的增大是有限的；超过了增大的阈值，滤过屏障失功后，首先表现出来的是少量蛋白尿。在慢性肾脏病（CKD）晚期，足细胞的剪切力增加促进了足细胞分离。壁层上皮细胞 (PECs) 是足细胞的潜在来源细胞，但是蛋白尿和其他潜在因素阻碍了 PECs 替代丢失的足细胞；却促进了瘢痕形成，导致局灶阶段硬化 (FSGS)。
3. 肾小球滤过受损
血管紧张素 II 的生成和雷帕霉素（mTOR 蛋白特异性抑制剂）导致持续性的足细胞肥大和肾小球高滤过，最终导致足细胞丢失和蛋白尿。血管紧张素 II 是一种肽激素，属于肾素-血管紧张素系统（RAS）的一部分，能促使血管收缩和醛固酮释放，导致钠潴留和血压升高。醛固酮反过来，可能通过抑制足细胞单位蛋白 nephrin（一种维持肾小球滤过屏障中裂孔隔膜结构的重要成分）的表达，直接损害肾小球滤过屏障。
血管紧张素 II 也可能通过影响包曼氏囊的壁层上皮细胞，促进局灶节段性肾小球硬化，而不是转分化足细胞，补充原丢失的足细胞。这种结构上的肾小球重塑，在临床上表现为蛋白尿。蛋白尿可作为肾小球损害的标志物和 CKD 进展（GFR 每年下降超过 5 ml/min/1.73 m2 或是下降速度超过正常年龄导致 GFR 下降速度的 7 倍）的预测因子。
4. 肾脏纤维化
肾单位的丢失涉及非特异性的损伤修复机制，如间质纤维化。（图 2）浸润性的免疫细胞、白蛋白尿、糖尿病中的糖尿，激活近端小管上皮细胞，导致前炎症因子和纤维化截介质，促进间质炎症和纤维化。间质纤维化进一步通过肾脏缺血促进肾单位的损伤。由于残余肾单位的高滤过，肾小管也需要高负荷工作，通过缺氧机制、细胞内酸中毒和内质网应激反应，促进小管细胞的继发性损伤。
图 2 间质纤维化 肾小球高滤过和蛋白尿，将引起近端小管的重吸收增加。白蛋白尿、补体和免疫细胞将促进小管细胞释放前炎症介质，促进间质炎症反应，促使局灶阶段肾小球硬化至全肾小球硬化，促进小管萎缩和间质纤维化。瘢痕形成，伴随血管减少和缺血。因此，残留肾单位需要通过增大体积来适应高滤过的需求，加速慢性肾脏病的进展，形成恶性循环。
