慢性肾脏病:发病机制及病理生理过程

2017-12-14 19:41 来源:丁香园 作者:苏国彬
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慢性肾脏病(CKD)已经成为全球公共卫生问题,理解其诊断和治疗,先要了解其病理生理机制。来自意大利 Meyer Children’s University Hospital 的 Paola Romagnani 等人对 CKD 的发病机制进行了综述,发表在最新一期的 Nature Primer 杂志上。

CKD 的发病机制/病理生理机制

1. 肾单位的丢失

人类的肾单位在妊娠第 12〜36 周形成,每个肾脏平均约有 950,000 个肾单位。在此阶段后,没有新的肾单位生成。在成长过程中,肾单位通过增加体积来适应不断增长的肾脏需求。随着年龄的增长,肾小球滤过率(GFR)逐渐下降。肾单位能通过短时间内增加 GFR 且并不改变结构(称为肾脏储备)来满足短期增长的滤过需求(如进食和进水后)。然而,长时间的体重增长(如怀孕、肥胖)也可促进肾单位的代偿性肥大(包括血管球、包曼氏囊和近端小管的增大)。

肾单位的丢失,如损伤或捐肾,将会引起残余肾单位的代偿性肥大。实际上,无论是严重的肾脏损伤,还是合并年龄相关性肾单位丢失,特别那些肾单位不足和肥胖的患者,均会导致持续的 GFR 增加和残余肾单位的丢失。

2. 肾单位肥大

残余肾单位肥大是由于持续的单个肾单位 GFR 升高、跨肾小球滤过屏障的滤过压升高所致。肾小球的高滤过和肾小球高压,共同诱导转化生长因子和上皮生长因子受体的表达,促进肾单位的肥大。肾单位的肥大,增加滤过面积,从而缓解肾小球高压。实际上,单个肾单位 GFR 升高和残余肾单位肥大,代偿性维持供肾者表面上看似正常肾功能,虽然其已经丢失 50% 的肾单位。

显然,供肾者不一定会成为慢性肾脏病患者,因为这部分供肾者一般是经过选择的,拥有良好的肾脏储备、无肥胖、无糖尿病和其他肾脏损伤。然而,在其他情况下,高滤过导致肾小球体积增大,可能是有害的。超过一定的肥大阈值,高滤过导致剪切力的增加,将引起足细胞(一种维持肾小球滤过屏障的重要细胞)的分离、局灶节段性肾小球硬化、全肾小球硬化,最终导致肾单位萎缩,进一步减少肾单位的数量,增加残余肾单位的 GFR,形成恶性循环。(图 1)

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图 1 损伤、高滤过和肾单位肥大 应对肾单位的丢失,肾小球高压导致肾单位的体积增大(通过肾素-血管紧张素系统激活、转化生长因子-α (TGFα) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 的参与)作为一种代偿机制保持肾小球滤过率稳定,减少肾小球内压。因此,足细胞需要相应地增大、扩大滤过面积,维持滤过屏障。

然而,足细胞的增大是有限的;超过了增大的阈值,滤过屏障失功后,首先表现出来的是少量蛋白尿。在慢性肾脏病(CKD)晚期,足细胞的剪切力增加促进了足细胞分离。壁层上皮细胞 (PECs) 是足细胞的潜在来源细胞,但是蛋白尿和其他潜在因素阻碍了 PECs 替代丢失的足细胞;却促进了瘢痕形成,导致局灶阶段硬化 (FSGS)。

3. 肾小球滤过受损

血管紧张素 II 的生成和雷帕霉素(mTOR 蛋白特异性抑制剂)导致持续性的足细胞肥大和肾小球高滤过,最终导致足细胞丢失和蛋白尿。血管紧张素 II 是一种肽激素,属于肾素-血管紧张素系统(RAS)的一部分,能促使血管收缩和醛固酮释放,导致钠潴留和血压升高。醛固酮反过来,可能通过抑制足细胞单位蛋白 nephrin(一种维持肾小球滤过屏障中裂孔隔膜结构的重要成分)的表达,直接损害肾小球滤过屏障。

血管紧张素 II 也可能通过影响包曼氏囊的壁层上皮细胞,促进局灶节段性肾小球硬化,而不是转分化足细胞,补充原丢失的足细胞。这种结构上的肾小球重塑,在临床上表现为蛋白尿。蛋白尿可作为肾小球损害的标志物和 CKD 进展(GFR 每年下降超过 5 ml/min/1.73 m2 或是下降速度超过正常年龄导致 GFR 下降速度的 7 倍)的预测因子。

4. 肾脏纤维化

肾单位的丢失涉及非特异性的损伤修复机制,如间质纤维化。(图 2)浸润性的免疫细胞、白蛋白尿、糖尿病中的糖尿,激活近端小管上皮细胞,导致前炎症因子和纤维化截介质,促进间质炎症和纤维化。间质纤维化进一步通过肾脏缺血促进肾单位的损伤。由于残余肾单位的高滤过,肾小管也需要高负荷工作,通过缺氧机制、细胞内酸中毒和内质网应激反应,促进小管细胞的继发性损伤。

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图 2 间质纤维化 肾小球高滤过和蛋白尿,将引起近端小管的重吸收增加。白蛋白尿、补体和免疫细胞将促进小管细胞释放前炎症介质,促进间质炎症反应,促使局灶阶段肾小球硬化至全肾小球硬化,促进小管萎缩和间质纤维化。瘢痕形成,伴随血管减少和缺血。因此,残留肾单位需要通过增大体积来适应高滤过的需求,加速慢性肾脏病的进展,形成恶性循环。

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编辑: 徐德宇

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