柳氮磺胺吡啶是治疗自身免疫疾病（如炎症性肠病和类风湿性关节炎）常用的一种抗炎药物。柳氮磺胺吡啶是通过肠道细菌转化为无活性的磺胺吡啶和临床有活性的代谢产物 5-氨基水杨酸（5-ASA），其疗效与肠腔内 5-ASA 的浓度成正比。
与 5-ASA 化学性质相似的衍生物美沙拉嗪，可预防肠道吸收 5-ASA，使其在肠道内的浓度最高。美沙拉嗪引起的肾脏并发症常见，但是柳氮磺胺吡啶治疗的肾脏并发症并不常见。来自美国 Emory 大学医学院肾脏科的 Michael Durando 教授在近期 AJKD 杂志上发表了一个柳氮磺胺吡啶诱导的晶体引起严重急性肾损伤（AKI）的病例，我们一起学习一下。
病情介绍
一位 72 岁的老年男性患者，在照护所出现意识不清，4～5 天前他曾出现全身不适，食物和液体摄入量均减少，尿量也有所减少。他既往有克罗恩病和帕金森病，否认慢性肾脏病病史。家庭用药史包括：卡比多巴左旋多巴 25～1000 mg qid；多奈哌齐 10 mg qd；柳氮磺胺吡啶 2000 mg tid（已服用超过 10 年）。体格检查发现有轻度的意识不清，生命体征无特殊。没有肋脊角压痛。
入院的实验室检查显示血肌酐水平明显升高（9.7 mg/dL），出现了严重 AKI（CKD-EPI 公式计算的 eGFR 为 4.8 mL/min/1.73m2；3 个月前记录的血肌酐值为 1.0 mg/dL）。血清 BUN67 mg/dL，血钾 5.6mEq/L，血钠 136 mg/dL，碳酸氢盐 21 mmol/L。尿常规：比重 1.008，蛋白 30 mg/dL，PH5.5，中度白细胞，中度白细胞酯酶，中度潜血，未发现嗜酸性粒细胞或管型。自动尿液镜检确定存在非晶质晶体（1+）和尿酸晶体（4+）。尿肌酐浓度 68 mg/dL，尿钠浓度 57 mmol/L，尿渗透压 260mOsm/kg。尿钠排泄分数为 5.5%。
入院 24 内给予患者 2.5L 生理盐水静脉滴注，意识情况有所改善。尿量增加至 500 ml，血清肌酐降至 8.8 mg/dL（图 1）。入院后第 2 天做的肾脏超声显示肾积水，可能存在不引起梗阻的肾脏小结石（图 2）。他既往的腹部超声提示肾脏多发囊肿，直径 5 cm 左右。过去 4 年例肾脏囊肿大小没有发生变化。置入了 Foley 导管，继续静脉补液治疗，尿量进一步改善。
图 1 患者住院期间及出院后随访的肾功能的变化曲线
图 2 患者住院期间肾脏超声图像
入院第 3 天，在接受了 5L 静脉生理盐水滴注后，血肌酐降至 8.0 mg/dL，尿量增加至 2.5L。在第一次超声检查的 2 天后复查的肾脏超声显示右侧肾积水情况无变化，出现许多直径 10 mm 左右提示钙化的回声灶。入院第 4 天，由于维持良好的尿量，遂拔除了患者的 Foley 导管。随后在 12 h 内，他自发经尿道排出了小结石。收集了尿液中这些直径 0.5-2.0 mm 之间奶油色的小结石。此时肌酐水平是 6.5 mg/dL。接下来的 24 小时内，他继续排出大约 100 粒这样的小结石。
收集这些石头，经过生理盐水冲洗、压碎、并经显微镜检查，发现这些结石结构不像尿酸结晶和草酸盐结晶，与茚地那韦结晶很像（图 3）。进一步的分析发现，这些结石由乙酰化磺胺吡啶化合物（柳氮磺胺吡啶衍生物的代谢产物）组成。
图 3 收集患者尿液中的石头以及显微镜下观察的结晶形态
患者的肾功能衰竭是由于柳氮磺胺吡啶代谢产物在泌尿系统内的沉淀和结晶形成所致。清除肾结石，停用柳氮磺胺吡啶并接受静脉水化治疗后，他的血肌酐水平降至 3.1 mg/dL（eGFR 为 19.1 mL/min/1.73m2），BUN 水平降至 28 mg/dL。准予出院随访。6 个月后他因跌倒再次入院复查的血肌酐为 0.95 mg/dL（eGFR 为 79.6 mL/min/1.73m2），肾功能最终恢复至基线水平。
病例讨论
该病例证实，柳氮磺胺吡啶可能诱导出现肾结石和严重的 AKI。值得注意的是，超声仅发现右肾有肾积水，而两侧肾脏内都存在大量回声灶。因此我们推测，肾盂和/或骨盆中的结石连同几乎可以肯定在输尿管和膀胱中的无数石头造成了梗阻。
脱水和尿液低 PH 值都是磺胺结石形成的危险因素。该患者入院前饮水较少的病史可能导致了他的急性失代偿。他病情迅速的改善以及静脉补液后肾结石的排出，进一步提示了充足的水化对预防和治疗柳氮磺胺吡啶衍生的结石很重要。这一点在炎症性肠病（IBD）的患者中尤其重要，因为 IBD 患者可能会出现显著的胃肠道液体丢失。
柳氮磺胺吡啶是 IBD 中常用的一种抗炎药物，一般耐受性良好。常见的不良反应是胃肠道不适/恶心呕吐、皮疹/皮肤变色、发热和红细胞增大症。美沙拉嗪是柳氮磺胺吡啶的新型替代品，在肠道内以 PH 依赖的方式释放 5-ASA，不良反应事件较少。但是其与肾脏并发症强烈相关，最常见的是间质性肾炎，也有肾结石。不同于美沙拉嗪易于引起肾结石，与柳氮磺胺吡啶有关的肾脏并发症较少。
对柳氮磺吡啶诱导的肾结石认识不足，可能部分原因是认为 IBD 常常与草酸钙结石有关。认为 IBD 患者的草酸钙结石来自于肠道炎症，导致胆酸盐和脂肪酸吸收不良，增加了草酸的吸收和随之而来的高草酸尿。起初怀疑该患者是草酸结石，直到进行了结石成分分析才意外发现结石的病因是柳氮磺吡啶。由于缺乏文献支持柳氮磺吡啶与肾结石之间的关系，以及常见 IBD 与草酸钙结石之间的关系，如果不进行结石成分分析，接受柳氮磺吡啶治疗的 IBD 患者出现肾结石容易误诊。
总之，柳氮磺吡啶诱导的肾结石并不常见，但可能是柳氮磺吡啶治疗中潜在认识不足的并发症，应该在每个接受柳氮磺吡啶的出现 AKI 的患者中考虑到该可能性。应该在这些接受柳氮磺吡啶治疗的 IBD 患者中进行结石成分分析，在此之后再决定继续使用或停用柳氮磺吡啶治疗。该患者肾功能恢复正常提示停用柳氮磺吡啶和进行静脉水化治疗后，肾脏预后良好。早认识这一疾病和必要时的泌尿系超声检查有利于合适的治疗。
