黄体酮治疗尿路结石被叫停:你也这样用吗?

2018-03-22 19:45 来源:丁香园 作者:钟德胜
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不久前,在笔者的某个微信群里发起了这样一波讨论:

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肾结石为泌尿系统常见病,好发生于青壮年男性,40%~75% 的患者有不同程度的腰痛。较大结石的移动度很小,患者多表现为腰部酸胀不适,或在活动增加时有隐痛或钝痛;较小结石则常骤然引发腰腹部刀割样剧烈疼痛。

在接诊肾结石引发肾绞痛患者时,医生往往会开具解痉药和止痛药进行对症处理。解痉药多为 M 受体阻滞剂(如 654-2、阿托品)、钙离子拮抗剂(如硝苯地平)、α1 受体拮抗剂(如坦索罗辛)以及黄体酮;止痛药包括 NSAIDs(如双氯芬酸钠、吲哚美辛等)、麻醉性镇痛药(如曲马多、哌替啶等)。其中以 654-2 联用黄体酮的方案最为常见。

说明书上怎么说?

我们先来看一下黄体酮的说明书:

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图 1:黄体酮注射液药品说明书

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图 2 : 美国食品药品监督管理局(FDA)黄体酮药品说明书

不管是国内还是国外,黄体酮注射液的药品说明书均未提及可用于肾结石引起的肾绞痛治疗,因此可以肯定为超说明书用药

循证证据可支持?

那么,是否有权威的循证医学依据支持黄体酮注射液用于肾绞痛治疗呢?

1. UpToDate 药品信息

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图 3:来源于 UpToDate 药品信息

UpToDate 上,黄体酮的超说明书用法中仅仅提及:可以降低习惯性流产的风险

2. PubMed 文献检索

于是笔者把目光放在 PubMed 上,使用关键字 Progesterone AND "nephrolithiasis OR kidney calculi OR renal colic OR urolithiasis OR kidney stone OR renal stone OR urinary stone" 进行搜索,搜索结果如下:

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图 4:UpToDate 检索结果

仅仅只有 31 条结果,在这仅有的 31 条结果中仅有 5 篇是描述了黄体酮或 17a-羟基黄体酮用于输尿管结石治疗的,下面我们来看一下这 5 篇文章:

表 1:PubMed 检索结果
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最新指南怎样建议?

2017 版 EAU《尿石症诊疗指南》建议:

  • 对于结石引起的肾绞痛应该及时给予止痛对症治疗,首选非甾体抗炎药,根据患者是否存在心血管风险,还可以考虑使用双氯芬酸钠、吲哚美辛、布洛芬等(A 级推荐)。阿片类的止痛药作为次选药,如氢化吗啡、喷他佐辛、曲马多等(C 级推荐)。      

  • 尽管在已发表的文献中仍然存在争议,但每日给予α-受体阻滞剂似乎减少了肾绞痛的发生。对于可以采取保守治疗的患者(出现感染、顽固性疼痛、肾功能恶化并发症的患者除外),可以使用α-受体阻滞剂促进排石,特别是远端直径>5 mm 的结石(A 级推荐)。在使用α-受体阻滞剂促进排石需告知患者保守治疗的风险及药物的副作用,同时需让患者知道此用法为超说明书用药(A 级推荐)。

  • 有研究表明,输尿管结石的患者使用硝苯地平也可促进结石的排泄及减少绞痛的发生。

  • 对于不能保守治疗的患者,需及时进行外科治疗。

可见 2017 版 EAU《尿石症诊疗指南》并未提及黄体酮治疗尿路结石的用法。

国内研究「欣欣向荣」

于是笔者又把目光转向国内的数据库,以知网为例:

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图 5:中国知网检测结果

从文献的搜索情况来看,国内存在大量使用黄体酮注射液治疗肾绞痛的情况,而且据文献的描述情况来看疗效确切,对作用机制也描述的非常清楚。

使用黄体酮治疗肾绞痛及尿路结石的作用机制主要有两个方面:一方面,作用于β受体,使输尿管平滑肌松弛,对抗前列腺素,从而解痉止痛;另一方面,对交感神经活性有抑制作用,减少肾、输尿管交感传入纤维的痛觉冲动而发挥镇痛作用。其具有的双重作用使其镇痛强度更大、作用时间更加持久。此外,黄体酮有溶质性利尿作用,使尿量增加、尿流量加大,有利于结石排出。

这样看来,在治疗肾绞痛或输尿管结石中,黄体酮具有镇痛和排石的双重效果,既能防止掩盖急腹症症状,又能避免出现诸如山莨菪碱的口干、脸红及视物模糊,非甾体抗炎药导致的胃肠道溃疡以及阿片类止痛药的成瘾性等常见不良反应。

然而,不同类型的循证医学证据也存在不同的分级。

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图 6:循证医学证据分类及分级

现有的关于黄体酮注射液用于肾绞痛或者肾结石的治疗的证据级别是相对较低的。对于这种情况的超说明书用药,您怎么看?

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参考文献:

1.     药品说明书(包括 FDA);

2.     Progesterone_ Drug information – UpToDate;

3.     Perlow DL. The use of progesterone for ureteral stones: a preliminary report. J Urol. 1980 Nov;124(5):715-6.

4.     董穗生,孙丙豹等. 黄体酮治疗输尿管结石的临床总结和实验研究. 中华外科杂志, 1986, 24(02) : 77-78.

5.     Mikkelsen AL, Meyhoff HH. et al. The effect of hydroxyprogesterone on ureteral stones. Int Urol Nephrol. 1988;20(3):257-60.

6.     Healy KA, Ogan K. Nonsurgical management of urolithiasis: an overview of expulsive therapy. J Endourol. 2005 Sep;19(7):759-67.

7.     郑新,秦小莲等. 黄体酮在妇产科外领域的研究及临床应用进展 [J]. 中国药房,2016, 16(27): 2292-2295.

8.     Ordon M, Andonian S. et al. CUA Guideline: Management of ureteral calculi. Can Urol Assoc J. 2015; 9(11-12):E837-51.

9.     2017《EAU Guidelines on Urolithiasis》.

10.     Seitz C, Liatsikos E. et al. Medical therapy to facilitate the passage of stones: what is the evidence? Eur Urol. 2009 Sep;56(3):455-71.

11.     Campschroer T, Zhu Y. et al. Alpha-blockers as medical expulsive therapy for ureteral stones. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 2;(4):CD008509.

编辑: 孙紫烟

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