激素替代治疗可用于绝经的慢性肾病患者

2018-05-24 01:10 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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大多数透析依赖的慢性肾病 5 期(CKD5D)的女性患者都在绝经后年龄组。传统绝经的定义不适用于 CKD5D 期患者,因为在激素替代治疗(HRT)或肾移植后这些患者的月经可以恢复。治疗血管舒缩的症状仍然是 HRT 的主要指征,但没有专门在 CKD 或肾移植人群中做过剂量研究。 

与此类似,绝经对心血管疾病和骨质疏松的风险影响在健康人群中已得到很好的描述,但绝经在加速 CKD/肾移植中所起的作用还有待探索。缺乏数据和对治疗特异性的指导,使得绝经对机体的长期影响成为临床肾脏病中最被忽视和最不被重视的患者问题之一。为此,Kavitha Vellanki 和 Susan Hou 两位学者在最新一期的 AJKD 杂志上发表综述,详细阐述了绝经对慢性肾病患者的影响。

序言

2014 年时,女性约占美国透析人口的 40% 左右。大部分女性都在绝经后年龄组,但是对与绝经有关的临床表现的正确筛查策略和治疗方法却知之甚少。由于缺乏数据,强调 CKD 时或肾移植后女性健康的指南很少。2005 年 NKF-DOQI 指南建议遵循北美更年期学会(NAMS)的指南在 CKD 女性中使用激素替代治疗(HRT)。

NAMS 分别在 2012 年和 2017 年分别两次更新指南。2012 年 NAMS 不仅提倡在绝经后使用 HRT 治疗中-重度的血管舒缩症状,还提倡在高危女性患者中应用 HRT 以预防骨质疏松。2017 年更新的指南推荐周期性重新评估持续性 HRT 的获益与风险,并建议 HRT 在年龄 ≥ 60 岁或绝经超过 10~20 年的女性中获益风险比值较低。

KDOQI 指南对于 2012 年和 2017 年 NAMS 指南对于 HRT 在 CKD 患者或肾移植患者中的应用更新修订未做任何新的评论或推荐。缺乏治疗的数据和指南使得长期绝经对 CKD 的影响这一问题成为临床肾脏病医生认识不足和最为忽视的问题。

CKD 中的早期绝经

绝经的定义是月经未来潮至少 12 个月,伴随促卵泡激素(FSH)浓度增加至>30mIU/L。指的是排卵周期停止后月经永久停止。在健康女性中,排卵停止反映了卵巢促排卵功能丧失,这又导致雌二醇产生减少。绝经的年龄取决于卵巢滤泡的闭锁率而非实际数目。CKD 或肾移植后的卵泡闭锁率尚不清楚。

在绝经前年龄组的 CKD5D 期女性中做出绝经的诊断可能有点困难。有报道接受 HRT 和溴隐亭治疗的已停经的绝经前 CKD5D 期女性患者在成功的肾移植之后出现月经重新来潮。因此,长期绝经可以是一个相对状态,应该在绝经前年龄组的 CKD5D 期女性中测定血清 FSH 的水平加以证实。

停经在 CKD5D 期的女性患者中很常见。上个世纪 80 年代报道的发生率>50%。据报道,与普通人群相比(51~52 岁),CKD5D 期患者绝经的中位年龄提早大约 5 年(46~48 岁)。早在 CKD3a 期患者中就有报道早期绝经(<45 岁)。值得注意的是,统计 CKD 患者绝经发生率的数据来自于自我报告的调查问卷,并不总是有测定的 FSH 的水平。

在普通人群中,社会经济水平低、营养不良、生活在高海拔地区、月经周期长度、吸烟史、遗传和家族史都被认为是早期绝经的危险因素。但是 CKD 和肾移植后的患者是否也有相同的危险因素并不清楚。CKD 时出现绝经的年龄还有可能取决于 CKD 和/或透析龄,但是没有纵向研究的数据支持或反对该理论。

尿毒症环境下卵巢滤泡闭锁率加速可能是 CKD5D 期时早期绝经的原因之一,而下丘脑垂体轴的破坏、氧化应激和持续性炎症也可能在其中起作用。在 CKD5D 期时,催乳素、内啡肽和瘦素等激素水平的升高可能都参与了下调下丘脑分泌促性腺激素释放激素。有报道称与普通人群相比,绝经的 CKD5D 期女性雌二醇水平很低。

普通人群中,较大年龄才出现绝经与较长的总体生存率和预期寿命、骨质疏松和心血管疾病风险以及全因死亡率风险降低有关。但是,乳腺癌和妇科肿瘤的风险增加。然而,CKD 时早期绝经与上述这些结局之间的关系还需要进一步研究。

成功的肾移植和移植物功能稳定有望快速改善下丘脑-垂体-卵巢轴并恢复正常的月经周期和生育能力,能使许多育龄期年轻女性(约 70%)成功怀孕。通常在移植后的 6 个月内可见到月经周期恢复,月经周期妇女排卵周期的排卵率与健康妇女相似。肾移植后恢复正常月经周期后再次出现绝经的年龄还有待探索。

血管舒缩症状

在健康女性中,绝经常常伴有血管舒缩症状,被称为「潮热」,通常伴有寒战。血管舒缩症状常常是暂时性的,在绝经前(30%~50%)和绝经后(30%~80%)妇女中都有报道。具体的病理生理机制还不清楚,温度调节功能障碍导致周围血管过度扩张和出汗被认为是一种可能的机制。

由于之前已存在血管疾病伴动脉硬化和内皮功能受损,因此血管舒缩症状可能较少发生于 CKD 中。在绝经后妇女中,血管舒缩症状与冠状动脉钙化的发生率和严重程度降低有关,而且这一关联独立于传统的心血管危险因素。但是,CKD 女性和肾移植女性中的数据还很缺乏。

中-重度血管舒缩症状的治疗仍然是 HRT 的使用指征。一项荟萃分析发现,与安慰剂组相比,HRT 减少了健康女性中 75% 的症状发作频率并且减轻了症状的严重程度。CKD 患者或肾移植后患者中没有此项数据。约有 6%~11% 的年龄>45 岁的女性 CKD5D 期患者接受 HRT。各种剂型的雌激素/孕激素都可以(口服制剂、经皮贴剂、局部凝胶/洗剂、阴道内药膏/片剂和阴道环),都能有效缓解血管舒缩症状。

CKD 中的 HRT

在 CKD 患者或肾移植受者中使用 HRT 治疗血管舒缩症状的最佳剂量、疗程以及风险获益比还不清楚。虽然雌激素主要是在肝脏/胃肠道代谢,但 CKD 能改变外源性雌激素的药代动力学。

与健康女性相比,CKD5D 期患者血清雌二醇水平较高(分别是 43.5pg/ml 和 53.2pg/ml)。透析液中雌激素和雌二醇的清除率很低。KDOQI 指南建议在 CKD 中使用 50%~70% 剂量的β-雌二醇。雌二醇水平处于何种水平时风险大于收益并不清楚。

在肾移植受者中使用 HRT 对移植物功能的长期影响尚未见报道,但有报道 28%~30% 女性出现肝功能恶化,这也是停止治疗最常见的原因。钙调磷酸酶抑制剂和雌激素都是经过细胞色素 P450 酶代谢的,会降低彼此的代谢,导致清除延迟。低剂量的雌激素凝胶中已有报道他克莫司毒性,因此在接受 HRT 的肾移植受者中需要严密监测肝功能和钙调磷酸酶抑制剂的浓度。需要在肾移植受者中进行强调 HRT 安全性的大型临床试验。

有报道称,绝经后女性中长期 HRT 会增加冠心病、静脉血栓和卒中的风险。CKD 是所有这些不良事件的已知风险因素,HRT 则会进一步增加这些风险。

同样,性激素对肾脏疾病的影响仍存在争论。动物模型中发现,雌性动物较雄性动物 CKD 进展更快。雌激素的肾脏保护作用归因于逆转转化生长因子β(TGF-β)活性和下调肾素-血管紧张素系统。但是在普通人群和 CKD 人群的大型队列研究中均未证实女性较男性 CKD 进展慢。还有在大部分研究中,评价性别差异对 CKD 结局的影响不是主要的研究目标。没有纵向研究来评价长期 HRT 对 CKD 进展的影响。

绝经后 CKD 女性中的 CVD

高血压和左心室收缩功能不全的患病率急剧上升,绝经后女性中 CVD 的风险也急剧增加(差不多 3 倍)。雌激素缺乏被认为在其中起主要作用。早期绝经与 CVD 死亡率增高有关,但是早期绝经在 CKD 或肾移植后加速 CVD 风险的作用机制还不清楚。

HRT 通过增加 HDL 水平,降低 LDL 和总胆固醇水平改善了血脂谱。但有研究报道称 HRT 对心肌梗死和致死性冠心病没有显著的获益。随后的二次分析提示,年轻女性在绝经早期开始 HRT 有相对获益。以目前可得的数据分析,在普通人群中不推荐 HRT 作为 CVD 的一级或二级预防,同样的原则也适用于 CKD 患者或肾移植受者。

绝经后骨质疏松

对健康女性绝经后骨疾病的传统认识不适用于 CKD 女性。CKD 与钙、磷、PTH 和维生素 D 代谢异常有关,所有这些都对骨骼健康造成不利影响,通常被称为矿物质和骨代谢紊乱(MBD)或肾性骨病。绝经对 CKD-MBD 的影响还不清楚。在围绝经期,对骨骼健康或 CKD-MBD 有关的代谢指标的纵向研究还很缺乏。目前来自于横断面研究的数据,大部分来自于 CKD5D 期,没有性别特异性。

据报道,全球范围内 CKD5D 期患者髋关节骨折和其它所有骨折的发生率是普通患者的 1.8~8.0 倍。DOPPS 研究的数据显示,CKD5D 期时髋关节骨折发生率是 0.89%,所有骨折的发生率是 2.6%。高龄、女性、之前有肾移植史和较低的血清白蛋白水平都是新发骨折风险的预测因子。很有可能绝经后 CKD 女性较绝经前的同龄人相比,骨折风险更高。

绝经后骨质疏松的诊断

在 CKD 中做出绝经后骨质疏松的诊断具有挑战性。WHO 使用 DXA 测量的 BMD 分类是基于在绝经后白人女性中的骨折风险做出的。女性骨质疏松的定义是使用 DXA 测定的 BMD 较 20 岁健康女性的骨质量峰值(T score)低 2.5 个 SD。

同许多研究一样,在初始研究中没有特别纳入 CKD 女性或肾移植后女性。最近在 CKD3~5D 期患者中开展的前瞻性研究报道了 DXA 检测的低 BMD 与骨折风险之间的关联和普通人群中的关联相似。因此,2017 年 KDOQI 的 CKD-MBD 指南建议,在 CKD3a-5D 期患者中检测 BMD 以评估骨折风险。

因为没有生化指标的组合能够足够精确,骨活检是确定骨疾病类型最可靠的方法。骨活检是有创性检查,需要丰富经验,在临床实践中不能常规开展。与 2009 年的指南相反,2017 年 KDIGO 指南不推荐在 CKD4~5D 期时使用抗吸收治疗之前常规进行骨活检。缺乏随机对照试验来评价目前预防和治疗骨质疏松的方法在 CKD 女性的有效性和不良反应。

绝经后骨质疏松治疗方法的选择

绝经后骨质疏松女性的治疗取决于 CKD 的程度。目前为止,还没有前瞻性纵向队列研究来比较在 CKD4~5D 期患者中常规使用的不同治疗方案之间的有效性和不良反应。目前已有的数据是从事后分析中推测出来的。

CKD3-5D 期患者中普遍存在维生素 D 缺乏。虽然已知补充维生素 D 有助于改善 CKD 患者 PTH 的浓度,但缺乏补充维生素 D 和钙对 CKD 患者绝经后骨质疏松有效性的数据。2017 年更新版的 KDIGO 指南未对 CKD3~5D 期补充钙和维生素 D 进行任何评价。

雷洛昔芬,一种选择性雌激素受体调节剂,可以增加 CKD3~4 期患者髋部和脊柱的 BMD,降低椎体骨折的风险,而不增加不良反应。在绝经后 CKD5D 期的妇女中使用雷洛昔芬也有报道改善了腰骶椎的骨密度。

在普通人群中,双磷酸盐被广泛用于治疗和预防骨质疏松。在双磷酸盐的研究中,存在肾脏疾病是一个排除标准,但是很多受试者都处在 CKD1~3 期阶段,因此在 CKD4~5D 期禁忌使用双磷酸盐。口服双磷酸盐的生物利用度很低(<1%:静脉 100%)。40%~60% 的双磷酸盐被骨吸收,剩余的以原形形式经过肾小管排泄。在普通人群中,双磷酸盐在骨头中的半衰期超过 10 年,慢慢释放回血循环中。这些药物在 CKD4~5D 期时的半衰期还不清楚。

目前已有的用于治疗 CKD 患者骨质疏松的双磷酸盐制剂有:阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸和伊班磷酸盐。事后分析报告汇总数据表明,在 CKD3 期,阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠都能增加 BMD,降低骨折风险。虽然没有报道不良反应,但是在 CKD4~5D 期中的有效性并没有强有力的数据,因此在 CKD4~5D 期时禁用。相似地,由于 eGFR<35 ml/min/1.73m2是排除标准之一,唑来膦酸和伊班磷酸盐在 CKD4~5D 期时也禁用。在肾功能正常并有潜在恶性肿瘤的女性患者中使用唑来膦酸和伊班磷酸盐,有报道产生局灶节段肾小球硬化。

Denosumab 是一种与受体激活的核因子-κB 配体(RANKL)结合的人类单克隆抗体,阻断 RANKL 与 RANK(是位于破骨细胞表面,防止破骨细胞形成的一种受体)相互作用。在事后分析中,在 CKD3~4 期的患者中,Denosumab 增加了 BMD,降低了骨折风险。在 CKD4~5D 期患者中有报道低钙血症,因此推荐密切监测血钙水平,在低钙血症时避免使用。

特立帕肽,一种重组人类 PTH,是唯一被批准用于骨质疏松治疗的合成代谢剂。在 CKD3 期 PTH 水平正常的成人中有报道,其呈剂量依赖性的增加 BMD,并降低骨折的风险,伴有暂时性的高钙血症。特立帕肽在 CKD4~5D 期时禁用。

最重要的是,所有治疗绝经后骨质疏松的药物的药理临床试验都排除了基线 PTH 水平升高的患者。大部分绝经后骨质疏松的女性和 CKD4~D 期的患者都有继发性甲旁亢,目前已有的数据不能外推到这样的病人。因此,对于这些绝经后骨质疏松的女性患者,应该在纠正 CKD-MBD 后根据个人的骨折风险进行个体化的治疗。

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图 1 CKD 时骨质疏松治疗的流程

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图 2 CKD 时治疗骨质疏松的药物种类及其剂量

肾移植后绝经后骨质疏松

据报道,肾移植后的头 6 个月内骨量快速丢失,糖皮质激素被认为是罪魁祸首。绝经在移植后骨量丢失中的作用还不清楚。推荐补充维生素 D 和钙以预防激素诱导的骨质疏松,但是已有的数据不支持这一策略。

在肾移植和其它实体器官移植受者中,双磷酸盐被证实能减少骨量流失并改善 BMD,但是这一益处能否转化为降低骨折风险还有待证实。双磷酸盐在器官移植受者中获益的不确定性也反映在 2017 年的 KDIGO 指南中,指南只对双磷酸盐在移植后的头 12 个月里治疗骨质疏松进行了 2D 级别的推荐。目前没有数据支持在移植的 1 年之后在肾移植受者中使用双磷酸盐。

虽然缺乏强有力的数据,许多中心还是使用 DXA 进行骨质疏松的年度筛查,并使用双磷酸盐治疗肾移植受者的骨质疏松,而不论是否绝经。

绝经期 CKD 女性性功能障碍

在接受透析的女性患者中性功能障碍发生率很高。内分泌异常,尤其是雌激素产生减少导致阴道干燥和性交痛,以及尿毒症环境是导致 CKD 时性功能不全的主要因素。成功肾移植后的人群中性功能障碍的发生率显著低于透析人群,但是高于普通人群。免疫抑制剂可能在其中起作用。

在一项纳入多个国家 CKD5D 期女性患者的横断面研究中,受试者的平均年龄 58.8 岁,84% 受试者报告有性功能障碍。性功能障碍与年龄、抑郁症状、受教育程度较低、绝经、糖尿病和利尿剂治疗独立相关。一项波兰的研究纳入了 18~45 岁的继发性闭经并且血清雌激素水平很低的患者,她们报告与安慰剂相比,HRT 改善了性活动和性欲。但在绝经后女性中没有此类数据报告。

低剂量的 HRT 可以改善绝经后 CKD 女性的性功能是合理的,但缺乏解决这一问题的研究。

本文结论和将来研究的方向

目前,在 CKD3~5D 期患者和肾移植受者中绝经研究数据的缺乏,限制了治疗方案的选择,潜在地影响了女性绝经后或其它方面的生活质量。前瞻性的纵向队列研究应该着眼于从围绝经期到绝经后转换期间下丘脑-垂体轴和骨矿物质代谢紊乱、HRT 的最佳剂量和疗程、HRT 治疗血管舒缩症状和性功能障碍的风险获益比值、目前治疗 CKD4~5D 期患者和肾移植受者骨质疏松的方案的有效性和不良反应等方面的研究。

病例介绍

一位 68 岁的 CKD4 期白人女性患者,eGFR 25 ml/min/1.73m2。双能 X 线吸收测定法(DXA)提示右髋关节严重的骨质疏松,骨密度(BMD)T 评分低于平均值 2.5 个 SD。她 CKD 的病因是长期高血压造成的,血压控制良好。既往无糖尿病或冠心病。2 年前曾有左髋关节骨折的手术史。既往曾有一年 30 包的吸烟史,2 年前戒烟。她体型偏瘦,BMI 20 kg/m2

就诊当时的用药史包括:呋塞米 40 mg qd;赖诺普利 20 mg qd;维生素 D 1000U qd;辛伐他汀 10 mg qd。她被转诊至骨质疏松的专科医生处行进一步治疗。实验室检查如下:甲状旁腺激素(PTH)58pg/ml,维生素 D31ng/ml,血钙 9.2 mg/dl,血磷 4.2 mg/dl,血清尿素氮 61 mg/dl,血肌酐 2.58 mg/dl。

骨质疏松专家向肾病专家咨询有关 Denosumab 在骨质疏松中的使用事宜。

病例分析

由于该患者的 PTH 水平在 CKD 的正常范围内,并且在过去的一年里保持相对稳定,血钙和血磷水平也在参考范围内,考虑到她骨折的高风险,肾脏科专家与骨科专家就如何治疗她的骨质疏松进行了商讨,建议其进行骨活检,但是该患者拒绝行有创性操作。

在仔细回顾了骨质疏松治疗方案的选择后,由于给药方便(每 6 个月给药一次),患者选择了 Denosumab 治疗。肾脏科专家建议她在使用 Denosumab 后监测血钙水平,开始的第一个月里每 2 周监测一次,之后每个月一次。同时还建议她,如果复查 DXA 影像学未观察到 BMD 的改善,重新就诊,为明确诊断商量骨活检事宜。

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编辑: 徐德宇

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