神奇,这种救命药原本竟是灭鼠药!

2018-05-09 19:15 来源:协和医学杂志 作者:北京协和医院血液内科 张路
字体大小
- | +

作者丨北京协和医院血液内科  张路

来源丨协和医学杂志(ID:xieheyixue)

在过去的近半个世纪,华法林一直是口服抗凝药物的代表和支柱,广泛用于血栓栓塞性疾病、心房纤颤、人工瓣膜置换术后等领域,是口服抗凝药物中的「霸主」。

据统计,每 100 个英国人,至少有 1 人长期使用华法林,而在老年患者中比例更高。但随着达比加群酯、利伐沙班等新型口服抗凝药物的出现,可以为患者提供更安全和方便的治疗,华法林的「霸主」地位逐渐受到挑战。

在华法林由盛转衰的重要转折时刻,作为见证者,我们有必要对这一划时代药物的发现历史进行回顾,在致敬华法林发现者的同时,深思其带给我们关于科学研究规律的启示。

1  甜苜蓿

20 世纪 20 年代,北美洲大草原的牧民发现了一种奇特现象:牲畜进食发霉的甜苜蓿干草后约 15 d 会有出血表现(轻微外伤后出血不止,甚至会发生自发性出血,血液难以凝固),并在 30~50 d 内死亡。

1924 年,加拿大兽医 Frank W.Schofield 在《美国兽医学学报》(Journal of the American Veterinary Medicine Association) 详细描述了这种疾病,并认为该病可能与发霉干草中的黑青霉等有关。由于与甜苜蓿干草有关,该病也被称为「甜苜蓿病」。

经过近 10 年的研究,人们发现:避免牲畜食用发霉的干草,或对发病后牲畜进行输血治疗,对甜苜蓿病有一定防治效果,但由于病因尚未被知晓,在整个 20 世纪 30 年代,该病对北美畜牧业仍构成很大威胁。

这一时期,席卷世界的经济危机正给美国人民的生活带来极大困扰(图 1),病因尚未知晓的「甜苜蓿病」疫情导致大量牲畜死亡和经济损失,这对北美牧区的居民无疑是雪上加霜。

640.jpg

图 1 经济危机中的美国群众(图片来源于维基百科)

在损失了牲畜的居民中,有一位名叫 Ed Carlson 的农夫,在一场暴风雪中,他用卡车载着一头死亡的奶牛、一桶来自于死亡奶牛的不凝血、约 45 kg 甜苜蓿干草,跋涉约 300 公里,来到了当地一所不起眼的农业试验站,在那里他偶遇了 1 个月前刚刚开始研究「甜苜蓿病」的生化学家 Karl Link,从而开启了发现华法林的波澜壮阔之旅。

2、Karl Link 教授生平

Karl Link 教授(1901—1978 年)生于美国印第安纳州的拉波特市,父亲是一位路德教牧师。Karl Link 于 1918 至 1925 年就读于威斯康辛大学农业学院,并于 1925 年获得了农业化学博士学位。

随后,他在美国国家教育委员会的资助下,前往欧洲进行博士后培训,曾在苏格兰和瑞士进行研究并先后与 Fritz Pregl(1923 年诺贝尔化学奖得主)和 Paul Karrer(1937 年诺贝尔化学奖得主)共事。

在完成欧洲的培训后,Karl Link 于 1927 年回到美国威斯康辛大学谋得教职,遗憾的是,Karl Link 在瑞士期间罹患肺结核,因当时结核病治疗手段相对落后,他一直受疾病困扰,直至去世。

在那个风雪之夜,Ed Carlson 送来的死亡奶牛、不凝血和发霉的干草,为 Karl link 教授提供了珍贵的研究材料。

经过 6 年的不懈努力,1941 年,他终于发现了「甜苜蓿病」的元凶:甜苜蓿中含有的天然香豆素,虽然香豆素本身并不具有抗凝作用,但在真菌(发霉)的作用下会被氧化为双香豆素,干扰维生素 K 依赖性凝血因子的功能,引起出血。

经济向好时,牧民们一般不会将发霉的草料喂给动物,而是重新更换干燥的草料,因此「甜苜蓿病」的问题并不突出;但在经济萧条时期,牧民们无力替换发霉饲料,该问题即突显出来。至此,困扰北美牧区近 20 年的怪病之谜得以完美解答。

3、从灭鼠药到口服抗凝药

第二次世界大战期间,美国鼠患严重,亟需有效的灭鼠手段。1945 年,因「胸膜炎」住院休养的 Karl Link 想到了采用双香豆素的衍生物作为灭鼠药的主意。

因双香豆素起效慢, 患「甜苜蓿病」的牲畜 30~50 d 后才死亡,所以 Karl Link 与其合作者在筛选了上百种双香豆素衍生物后,最终在 1948 年发现了苄丙酮香豆素并将其作为理想的灭鼠药。

由于这项艰苦的研究工作是在威斯康辛大学校友基金会(WARF)的资助下完成的,所以将这种香豆素衍生物命名为 Warfarin(WARF:基金会;-arin:香豆素词尾),中文译为华法林,沿用至今 。

作为灭鼠药,华法林取得了巨大成功(图 2),也是后续效果更强的灭鼠药溴敌隆(又称「超级华法林」)的原型药物。

2.jpg

图 2 华法林的分子结构(图片来源于维基百科)

随着华法林在灭鼠事业上的巨大成功,逐渐有医师开始尝试在临床中使用该药用于抗凝。因曾用作「灭鼠药」,患者在接受该药上存在一定困难。

转机出现在 1955 年,二战英雄、五星上将、时任美国总统的艾森豪威尔在打高尔夫球后出现心肌梗死,随后接受了华法林治疗。

这一事件增加了民众对华法林的接受程度,于是逐渐发生了我们所熟知的华法林用于临床治疗的诸多故事。

尤其是在 20 世纪 80 年代,世界卫生组织推荐采用国际标准化比值监测华法林疗效后,克服了制约华法林广泛应用的剂量控制问题。自此,在全世界范围内,华法林正式成为使用最广泛的口服抗凝药物。

4、历史的启示

回顾华法林的发现史,我们饶有兴趣地发现许多貌似偶然的事件堆叠:经济寒潮令牧民无力更换发霉的牧草;绝望的农夫突发奇想,冒雪驱车数百公里,在不起眼的地方农业试验站偶遇一位刚刚于 1 个月前才开始对「甜苜蓿病」感兴趣的生化学家;由于罹患疾病,不得不住院休养的生化学家研究起了灭鼠药物;全民英雄、美国总统在任期内突发心肌梗死并从该药获益。

然而,偶然中总是存在着必然,伟大的创新背后是厚积薄发:美国从 1875 年开始建立起遍布全美的农业试验站体系,重视基础科研和农业应用,为 Ed Carlson 与 Karl Link 历史性会面创造了机遇。

虽然威斯康辛州不是美国经济发达地区,却因重视教育,伫立着一所始建于 1848 年、世界综合大学排名前 100 强的著名大学威斯康辛大学,这所大学不仅为 Karl Link 教授提供科研场所,其校友基金会也恰好为华法林的研究提供了经费支持,并为写入医学史的该药物冠名。

虽然 Karl Link 罹患肺结核,但他坚持不懈、不断尝试,即便在住院休养期间也心系研究。华法林的故事,不但为我们揭示了科学研究从现象(牲畜出血死亡)到本质(双香豆素抗凝作用)、从实验室(发现双香豆素的化学结构,并合成其衍生物)到实践(灭鼠药)及临床应用(口服抗凝药「霸主」华法林)的一般规律,还提示我们,良好的基础教育和基础科研条件,以及充分的经费支持,是催生划时代意义发现的重要条件。

5、结语 

作为目前最重要的口服抗凝药物,随着新型口服抗凝药物的不断涌现,华法林时代或许已经开始由盛转衰。

当我们怀着对先辈深深的敬意,在这个特殊的时间节点回顾华法林的发现史,为我们未来的科学研究带去有益启示。

封面图片来源「shutterstock」

编辑|千月

文章转载授权及合作事宜请联系微信「panda_wqy」

更多精彩内容欢迎关注「丁香智汇」

丁香智汇动态二维码.gif

编辑: 文千月

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论