线粒体细胞病变是一种多系统表现的罕见的母系遗传性疾病。线粒体 DNA（mtDNA）8893 号核苷酸上胸腺嘧啶取代了鸟嘌呤（m8993T>G）影响了 MT-ATP6 基因，会导致多种不同的神经系统疾病，比如母系遗传的 Leigh 综合征。以外周神经病变、共济失调、视网膜色素变性和认知功能受损为特点的（Neuropathy, Ataxia and Retinitis pigmentosa, NARP）综合征也与 MT-ATP6 基因突变的广义表型有关。
像肾脏这样能量需求大的器官都具有丰富的线粒体，在线粒体细胞病变时可能受影响。但是，在 NARP 综合征中从未报道过肾脏受累。来自法国的 Fitsum Guebre-Egziabher 教授在最新一期的 AJKD 杂志上报道了一例伴蛋白尿并逐渐进展至终末期肾衰竭进行透析的 NARP 综合征病例。我们一起来学习一下这种少见病。
病例介绍
一位 11 岁的男孩因生长发育迟缓、精神运动迟钝、神经肌肉无力和共济失调被转诊。MRI 证实存在小脑蚓体和大脑萎缩。视网膜电图描记术证实存在视网膜色素变性。肌电图显示主要见于下肢的感觉运动性轴突多发性神经病。血清乳酸水平升高（3.2 mmol/L）。
进行氧化还原状态的功能性检测，通过定量检测乳酸和丙酮酸的含量来证实是否存在呼吸链的缺陷。怀疑该患者是 NARP 综合征，使用 PCR 方法检测之前报道的 MT-ATP6 基因的 m8993T>G 突变。该患者有 mtDNA 异质性，血淋巴细胞中突变的 mtDNA 占 27%。
患者 12 岁时，出现蛋白尿（0.39 g/24 h），血肌酐 0.8 mg/dl（eGFR136 ml/min/1.73m2），开始 ACEI 治疗。16 岁时，尿 ACR 为 56 mg/mmol，GFR65 ml/min/1.73m2，加用 ARB 治疗。19 岁时，患者出现顽固性动脉高压和慢性肾脏病恶化。21 岁时，eGFR 44 ml/min/1.73m2，血肌酐 2.1 mg/dl，出现肾病范围的蛋白尿（4.4 g/天）。血电解质、葡萄糖和乳酸水平都在正常范围内。尿液分析未见异常的氨基酸尿。肾脏超声显示肾脏大小正常。进行了肾活检，结果如图 1。
图 1 肾活检标本病理结果（A. 光镜 B~D 电镜）
光镜显示 50% 肾小球全球硬化，30% 肾小球节段性硬化（图 1A），伴间质纤维化、肾小管萎缩和轻度慢性血管损害。肾小管细胞和足细胞的超微结果检查显示，肿胀和多形性的线粒体堆积，伴随含有结晶样包涵体的杂乱无序的嵴（图 1B~D）。
由于大部分线粒体突变是异质性的，疾病的表达取决于突变的等位基因的比例，在肾活检标本中进行了定性和定量的评估。肾组织中突变的 mtDNA 比例是 57%，较血淋巴细胞中突变的比例高。这也证实了 mtDNA 突变的比例在不同组织中有所不同，也解释了疾病在肾脏局部的进展而全身神经系统表现保持稳定的原因。
在先证者的母亲和兄弟的血淋巴细胞中未检测到 MT-ATP6 基因突变。
病例讨论
由于 NARP 综合征是一种母系遗传的线粒体细胞病，因此在大多数病例中，先证者的母亲有 mtDNA 的变异，但是变异的比例较先证者低很多，没有症状或症状轻微。而我们的病例中，先证者的母亲和兄弟都无症状，也没有从血中发现 mtDNA 突变，因此存在全新突变的可能性。
线粒体功能障碍可影响多个组织，尤其是能量需求量大的组织。近端肾小管细胞代谢率很高，富含线粒体，因此肾脏尤其易受线粒体功能障碍的影响，完全性 Fanconi 综合征是最严重的受累形式。有些像 Bartter 样综合征的病例也与线粒体细胞病变有关。但本例中的患者发生的孤立性蛋白尿是肾小球疾病的证据。光镜显示 FSGS 伴弥漫性肾小管间质疾病，电镜显示足细胞胞浆内线粒体异常。
线粒体细胞病中发生肾脏疾病是可能的，可能是亚临床表现或被肾外表现所掩盖，因此认识报道不足。本病例中的患者也可能是同时发生两种不相关的疾病。因此，提示需要在线粒体细胞病变的患者中评估蛋白尿和监测肾功能。
mtDNA 的异质性能解释不同线粒体细胞病变某些表型的变化，因为表型的严重性和突变的 mtDNA 负荷常常有很好的相关性。具有 m8993T>G 突变的家系中表型表达的阈值通常发生在突变负荷大约为 60%~70% 时。本例患者即使肾组织中 mtDNA 突变的负荷<60%，也仍然出现了严重的肾功能降低，提在肾组织内可能存在较低的表型表达阈值。
通过线粒体分裂和融合，不同的突变负荷互相混合，同一组织中也可能存在不同的异质性。这种肾组织里的异质性，能部分解释为什么患者的表现以肾小球损伤为主，而没有肾小管损伤的显著征象，因为足细胞内突变的 DNA 水平高于肾小管细胞内突变的 DNA 水平。
总之，本病例报道强调了 m8993T>G 突变所引起的表型表达的不同，并且报道了 NARP 综合征中肾脏的受累导致 ESRD 的病例，提示在具有 MT-ATP6 基因突变患者中应该监测蛋白尿和肾功能。
