慢性肾脏病、糖尿病、糖尿病肾病与高尿酸血症间那些事

2018-05-18 17:56 来源:丁香智汇 作者:蒋辛培
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专家简介:

常宝成教授:主任医师,教授,博士生导师,天津医科大学代谢病医院副院长。中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委、中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委员、中华预防医学会糖尿病专业委员会委员、天津中西医结合学会内分泌专业委员会主任委员、天津市医师协会内分泌代谢科医师分会副会长、天津市糖尿病学会常委。

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糖尿病、高尿酸血症(HUA)、慢性肾脏病(CKD)患病率均呈上升趋势,已成为我国重要的公共卫生问题,三者之间相互联系、互为因果。基于此,来自天津医科大学代谢病医院的常宝成教授在 2018 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会学术年会上就相关知识进行了分享。

CKD 与 HUA

1、CKD 与 HUA 的关系

  • HUA 会增加新发肾脏病风险,血尿酸每升高 1 mg/dl,新发肾脏病风险增加 7%(新发肾脏病定义为 GFR<60 ml/min);

  • HUA 促进慢性肾脏病进展,血尿酸水平每升高 1 mg/dL,每年 GFR 下降 3m/min/1.73m2 的风险增加 14%;

  • HUA 与终末期肾脏病(ESRD)关系密切,48177 例患者,平均随访 7 年,男性血尿酸水平大于 7 mg/L,女性大于 6 mg/L 时,ESRD 风险分别增加 4 倍和 9 倍;

  • HUA 增加 CKD 患者心血管疾病(CVD)和全因死亡风险。

同时,肾脏疾病也是 HUA 的重要病因之一,那么为什么 HUA 与 CKD 关系如此密切?主要与尿酸在人体内的生理代谢过程有关。

2、尿酸的代谢过程及影响因素

  • 尿酸的体内代谢:人体每天排泄约 500~1000 mg 尿酸,其中 2/3 经肾脏排泄,因此肾脏的功能状态会直接影响尿酸的排泄过程。

  • 尿酸在肾脏的排泄过程:包括滤过(肾小球 100% 滤过)、重吸收(98% 在近端小管 S1 段重吸收)、分泌(50% 在 S2 段分泌)、分泌后重吸收(40-44% 在 S3 段分泌后重吸收), 经过这四个阶段,最终 6-10% 的尿酸会由肾脏排出体外。

  • 在这一过程中,有很多因素会直接影响肾脏对尿酸的转运和排泄:

(1)年龄:新生儿对尿酸的转运功能、特别是重吸收功能尚未完善,随年龄增长,肾功能逐渐完善,至成人期,尿酸排泄分数达正常。

(2)细胞外液量:增多会使近端小管对尿酸重吸收减少,尿酸清除率增高;减少则会使近端小管周毛细血管内胶体渗透压升高,对尿酸重吸收增加,尿酸清除率降低。

(3)尿流率:低于 2 ml/min 时,肾小管内尿酸浓度迅速升高,特别在近端小管 S3 段会出现蓄积,即返回弥散现象,使尿酸弥散入血。

(4)PH 值:尿酸 pK5.3-5.8,以尿酸单盐溶于血中,血 PH7.4 时,尿酸溶解度为 420μmol/L,若超过 500μmol/L,将以结晶形式沉积于组织;尿 PH 高于 7.0 时,尿酸盐最高溶解度为 12000μmol/L;如 PH4.5-5.0,尿酸呈非离子形式,溶解度仅为 900μmol/L。

(5)酸碱代谢失衡:乳酸、β羟丁酸等均可抑制肾小管对尿酸的排泄,使血尿酸升高;代谢性碱中毒引起继发性细胞外液量减少,尿酸重吸收增加,血尿酸升高。

(6)内分泌激素:血管紧张素、去甲肾上腺素的缩血管作用使肾血流减少,尿酸清除减少;女性激素使尿酸排泄增加;糖皮质激素和盐皮质激素有扩张血容量作用,会使尿素清除率增加,血尿酸降低。

(7)药物:使血尿酸升高药物主要包括:1)抑制肾小管对尿酸分泌,使尿酸排泄减少,如小剂量水杨酸、抗结核药、速尿、乙醇等;2)促进肾小管对尿酸重吸收,使尿酸排出减少,如噻嗪类利尿剂、甘露醇等。

  • 肾脏疾病导致 HUA 的机制:CKD 患者因肾组织血管内皮受损、组织缺血缺氧,导致次黄嘌呤、嘌呤氧化酶表达增高使尿酸产生增多,局部乳酸产生增多、血乳酸水平增高,引起尿酸排泄减少;肾小管功能受损导致尿酸分泌减少;肾小球硬化,入球小动脉收缩导致肾小球滤过率下降,尿酸排泄减少。通过这些机制,CKD 会导致 HUA 的发生。相应的,HUA 通过氧化应激反应、线粒体内皮细胞功能异常、炎性反应、RAS 系统激活等细胞生物学机制引起肾脏病理改变以及其他靶器官损伤,最终也会导致 CKD 进展。

3、 CKD 患者合并 HUA 的治疗原则

在生活方式干预基础上,全面筛查 HUA 相关心血管疾病风险并积极控制,避免应用可升高血尿酸的药物,适当碱化尿液等。而降尿酸药物治疗指征和血尿酸控制靶目标则与是否发生痛风、原发病、是否透析、是否合并心脑血管疾病等有关。

  • 治疗时机

无痛风患者, 当非药物治疗 3 个月后血尿酸 ≥ 420μmol/L 时可给予降尿酸药物治疗。

痛风患者,血尿酸 ≥ 360μmol/L、严重痛风患者(痛风石、慢性关节病变、痛风反复发作 ≥ 2 次/年)血尿酸 300μmol/L 时,应给予降尿酸药物治疗。

  • 治疗靶目标

合并痛风的 CKD 患者:建议控制血尿酸<360μmol/L;

合并严重痛风的 CKD 患者 (痛风石、慢性关节病变、痛风反复发作 ≥ 2 次/年),建议控制血尿酸<300μmol/L;

其他 CKD 患者,建议控制血尿酸在年龄、性别所对应的正常范围,一般建议血尿酸<420μmol/L 不建议应用药物长期控制血尿酸<180μmol/L 。

  • 药物选择原则

对于 GFR<30 ml/min/1.73m2或接受透析治疗的 CKD 患者,建议使用抑制尿酸生成的药物 ;

对于合并肾结石的 CKD 患者,建议使用抑制尿酸生成的药物;

对于 GFR ≥ 30 ml/min/1.73m2且不合并肾结石的 CKD 患者,若 24 小时尿尿酸排泄率<4200μmol/d/1.73m2,可选择抑制尿酸生成的药物或促进尿酸排泄的药物;若 24 小时尿尿酸排泄率>4200μmol/d/1.73m2 时,则建议选择抑制尿酸生成的药物。

糖尿病与 HUA

  • 美国 2007-2008 年全国健康营养调查结果显示有 20% 以上的 HUA 患者会伴发糖尿病。血尿酸水平不仅与胰岛素抵抗显著相关,且随血尿酸升高,代谢综合征发生率也增加。

    HUA 与代谢综合征风险正相关,一项针对中国珠海 2142 人的研究显示,男性在尿酸值高于 468μmol/L 时,显示出较高的代谢综合征发生率。血尿酸和代谢综合征的关系在女性中仍然明显,尤其在血尿酸 380μmol/L 以上组,另外绝经期前女性血尿酸水平高,代谢综合征的发病几率更大。荟萃分析提示 HUA 是 2 型糖尿病的独立危险因素,尿酸水平每增加 1 mg/dl,新发糖尿病的风险增加 17%。

  • 肥胖与胰岛素抵抗(IR)及 HUA 相互促进,IR 是联系三者的核心环节。正常情况下,胰岛素促进肾脏对尿酸的重吸收,IR 引发 HUA 的机理包括:糖酵解中间产物向 5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移,导致血尿酸生成增加;高水平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管 Na+-H+交换,增加 H+排泌的同时,使尿酸重吸收增加;内脏脂肪增加使肝脏门脉系统游离脂肪酸增多,通过 NADP-NADPH 介导的合成系统亢进,导致甘油三酯合成增加和血尿酸增加。

    同时,游离脂肪酸在胰岛β细胞的异位沉积也导致 IR。而 HUA 加重 IR 的机理与尿酸使内皮细胞产生的 NO 减少有关,向心性肥胖人群由于脂联素产生受抑,血管内皮 NO 生成减少,导致血管内皮功能障碍,骨骼肌血液灌注降低,肌肉葡萄糖利用率低下,引起肌肉 IR,并使骨骼肌中尿酸前体生成亢进。

糖尿病肾病与 HUA

随着糖尿病患病率在我国的不断增长,糖尿病相关慢性肾脏病(DKD)已成为 CKD 的首要病因。基于此,临床医生开始关注糖尿病肾病与 HUA 之间的关联,而在糖尿病肾病患者中,不同类型高尿酸血症占比、尿酸代谢特点、危险因素是需要重点关注的部分。

常教授团队针对这个问题在 Journal of diabetes investigation 上发表了一项研究,研究对象为 435 例住院 2 型糖尿病合并微量白蛋白尿患者(eGFR>90 mmol/min)。

1、不同类型 HUA 各自的占比

研究结果显示早期糖尿病肾病患者合并 HUA 比例为 20.7%,其中:

  • 生成增多型 HUA(FEUA ≥ 5.5% 和 UEUA>600 mg/d/1.73m2)占 28%;

  • 混合型 HUA(FEUA<5.5% 和 UEUA>600 mg/d/1.73m2)占 23%;

  • 排泄减少型 HUA(FEUA<5.5% 和 UEUA<600 mg/d/1.73m2)占 49%。

在普通人群中排泄减少型 HUA 占到总 HUA 人群的 90%,而这里得出的数据与非糖尿病人群占比情况相差较大,进一步探索造成这一结果的原因:

  • 首先,参与研究患者 eGFR 均大于 90 mmol/min,故而可排除肾小球滤过功能的影响。

  • 尿酸和白蛋白均是通过肾小球滤过,在近端小管完成大部分重吸收,在此过程中二者是否会相互干扰呢?尿酸在转运过程中有一系列转运蛋白的参与,包括尿酸重吸收蛋白、尿酸分泌蛋白和其他途径的转运蛋白。而白蛋白在近端小管主要是通过重吸收通道蛋白 Megalin/Cubulin 来完成。两者是通过两个不同转运体系来完成,并不会相互影响。

  • 经过排除分析,推测造成这种结果很可能与糖尿病高血糖本身有关。高血糖可以使 3 磷酸甘油醛脱氢酶(主要参与有氧氧化和糖酵解)活性下降,它的下降会使葡萄糖代谢更多的转向磷酸戊糖途径,因此使得核糖-5-磷酸这个底物增加,从而最终导致尿酸增加。另外,高血糖还会导致尿酸合成的 3 种关键酶(PRPPS1、PRPPAT、XO)活性的明显增加,继而使尿酸增加。

2、不同类型 HUA 的危险因素

  • 生成增多型 HUA 的独立危险因素甘油三酯,而肾小球滤过率、总胆红素则是其保护因素;

  • 混合型 HUA 的独立危险因素是甘油三酯;

  • 最常见的排泄减少型 HUA 的独立危险因素是体重指数。

3、不同类型高尿酸血症的肾脏损伤情况

在混合型高尿酸血症患者中,24 h 尿微量白蛋白和转铁蛋白、免疫球蛋白 G、α-半乳糖苷酶、 β2-微球蛋白等可以反映肾小球和肾小管损伤的指标升高,并且和其他类型高尿酸血症相比,它的肾脏损伤最严重,同时,尿尿酸水平明显升高。

常教授最后总结,不同类型 HUA 患者的尿酸代谢特点、危险因素等均不同。治疗也需强调个性化。混合型 HUA 肾脏损伤最严重,宜首选抑制尿酸合成的药物;生成增多型者尿酸水平明显升高,建议使用抑制合成的药物,以减少肾脏排泄尿酸的负担;排泄减少型者首选促进尿酸排泄的药物。不管是哪种类型,对于 eGFR<30 ml/min/1.73 m2 或接受透析治疗的 DKD 患者,建议使用抑制尿酸生成的药物。

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编辑: 文千月

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