40 余年前，Dobrin 等首次报道肾小管间质性肾炎和葡萄膜炎（TINU）综合征。TINU 综合征是一种多系统受累的自身免疫性疾病，可能发生在各种环境触发因素下，包括：药物和微生物致病因素。存在 HLA 抗原相关的发生 TINU 综合征的遗传倾向性的证据。所产生的炎症主要影响眼睛的葡萄膜和肾小管，但也可能影响其它器官。
TINU 综合征并不常见，自发现以来仅仅只有 200 余例病例报道，且多在眼科文献中。而且到目前为止关于 TINU 综合征最全面的综述还是 15 年前 Mandeville 等人报道的。因此来自美国马萨诸塞州大学医学院医学系的 David M. Clive 教授和病理学系的 Vijay K. Vanguri 教授联合撰写综述发表于近期的 AJKD 杂志上，旨在为临床医生提供有关 TINU 综合征更新的知识。
病例介绍
一位 30 岁既往体健的女性发生了上呼吸道感染伴轻度结膜炎。未用药治疗，1 周后症状有所减轻，但是 1 个月后，她在常规体检时发现血肌酐 1.8 mg/dl（CKD-EPI 公式计算的 eGFR44 ml/min/1.73m2）。2 年前她的血肌酐水平是 0.8 mg/dl。她的既往史里仅仅只有干眼症，但尚未达到干燥综合征的诊断标准。幼时有哮喘病史。体检除了发现血压升高（190/110 mmHg）之外，其余均正常。尿液分析结果正常。超声显示肾脏形态大小正常。她被转诊至肾脏专科医生处。
2 周后，患者感觉眼部灼伤感伴有视力模糊，被诊断为双侧急性葡萄膜炎。HLA 分型提示 DQA1*01 和 DQA02:01 以及 DQB1* 02: 02 和 DQB1*05:01 的基因型。经皮肾活检结果显示：活动性小管间质性肾炎（TIN）伴淋巴细胞浸润为主，轻度肾单位丢失，包括 8% 的肾小球硬化和 5%~10% 的间质纤维化。无肉芽肿或免疫复合物存在，淋巴细胞和浆细胞未显示 IgG 亚型优势或轻链限制（图 1A 和 1B）。
图 1A 肾活检结果显示肾皮质含有大量间质炎症，分离肾小管而无肉芽肿。肾小球表现各异，不直接受到炎症影响。（光镜，HE×100 倍）图 1B 肾活检结果显示主要以淋巴细胞间质浸润为主伴一些浆细胞、少许单核细胞和仅仅少量嗜酸性粒细胞。有些淋巴细胞直接与肾小管上皮细胞反应（小管炎）伴相关的肾小管损伤的征象，包括：管状上皮的衰减与剥落。（光镜，HE×400 倍）
患者接受了泼尼松（1 mg/kg/d）、赖诺普利和局部眼用强的松治疗。在接下来的一年里，她的葡萄膜炎和血肌酐水平降低至 0.9~1.0 mg/dl。泼尼松剂量逐渐减量，她的血压水平也有改善，允许停用赖诺普利治疗。
TINU 综合征的流行病学
并不清楚 TINU 综合征的确切发病率。虽然 TINU 综合征的发生率在儿童和青少年中较高，但是任何年龄都可能发病。女性患者的发病率是男性的 2.5~5.0 倍。据报道，葡萄膜炎在儿童眼科诊所中的报道率<2%，急性 TIN 在儿童肾脏科中的报道率< 15%。还不清楚儿童新发的葡萄膜炎患者多久进行一次肾脏评估，反之亦然。1975 年~2015 年期间，报道的 TINU 综合征病例数稳步增加。虽然这种增长可以反映其发病率的自然上升，但更可能是对 TINU 综合征的认识越来越多。
TINU 综合征的病因
1 感染性触发因素：TINU 综合征通常呈现出一系列类似流感样的症状，包括：发热、乏力、食欲减退、关节痛和虚弱。由于缺乏微生物培养的阳性结果和局部感染的征象，因此 TINU 综合征不是一种感染性疾病，而是对外界触发因素的一种炎症应答，类似于反应性关节炎。
曾在肝结核患者、血清学提示近期 EB 病毒感染的患者、有活跃衣原体感染的血清学证据的患者、2 例人类 T 淋巴细胞趋化病毒 1 型携带者、一位 14 岁既往有 IgA 肾病伴急性空肠弯曲菌肠炎的患者中诊断过 TINU 综合征。以上这些病例都没有在感染性病原体和 TINU 综合征发生之间证实直接的因果关系。
2 化学性和药物性触发因素：在有些病例报道中，将 TINU 综合征归因于药物暴露，这些药包括：非甾体类消炎药、对乙酰氨基酚和磷酸可待因的混合物和草药配方。但这些病例都不能证实两者之间的因果关系。
3 遗传易感性：和其它自身免疫病一样，遗传易感性标志物的研究目前主要集中在 HLA 基因上。这些研究的结果见表-1。
表 1 TINU 综合征与 HLA 的关联
TINU 综合征的发病机制
1 体液免疫机制的证据
体液免疫机制的证据最早在 1985 年出现，在一位 TINU 综合征患者中检测到了循环免疫复合物。2001 年，Conz 等人报道了一例 48 岁的女性患者，在 TINU 综合征的急性期中出现短暂的 C4 水平降低。Wakaki 等人接着报道了一位 13 岁 TINU 综合征的小女孩，从其血清中分离的 IgG 和从健康人群肾脏中发现的一种分子量 125KDa 的蛋白质起反应。2008 年，Shimazaki 等人发现 TINU 综合征患者的血清与健康肾脏、视网膜和睫毛组织起反应。不久之后，Abed 等人报道一位 15 岁 TINU 综合征的小男孩的血清含有与健康人群肾小管上皮组织和小鼠虹膜以及睫状体起反应的 IgG 抗体。
2011 年北京的一项研究，在 9 名 TINU 综合征患者的血清中发现了针对 CRP 的抗体，且水平明显高于患有其它肾脏疾病的对照组患者。随后证实这些抗体与修饰的 CRP 共定位在肾脏和眼睛，由此怀疑修饰的 CRP 可能是 TINU 综合征中的靶抗原。一例肾移植后 TINU 综合征复发的病例尤其值得关注。患者的移植肾脏发生了与其本来肾脏相似的急性 TIN，提示靶向肾脏的抗原是一种野生型内源性蛋白质。
在我们的病例和另一个报道的病例中，ANA 检测阳性。在 TINU 综合征的背景下，ANCA 和抗 GBM 抗体阳性的单个病例也有报道。虽然这些血清学现象在 TINU 综合征发病机制中的意义未知，但是它们引发了自身抗体在其中起作用的一种可能性，可能不止一种内源性分子作为 TINU 综合征中的自身抗原。
2 细胞免疫机制：
普遍认为细胞免疫是 TINU 综合征、其它非综合征型葡萄膜炎和 TIN 致病机制中的核心。主要基于以下两项强有力的证据：（1）TINU 综合征患者肾活检标本中肾间质中主要浸润的是淋巴细胞和单核细胞。（2）TINU 综合征与特异性 HLA 基因型有关。此外，TINU 综合征和其它非综合征型葡萄膜炎或 AIN 的同源免疫病理学似乎更具体地提示了迟发型超敏反应伴 Th1/Th17 免疫轴的倾斜。
如图 2 所示，微生物性或化学性触发因素与宿主的哨兵免疫细胞（如 APC）细胞膜上的受体（如 Toll 样受体）相互作用，启动了固有免疫应答的初始阶段，激活信号通路，导致 APC 内的免疫基因上调，细胞因子和致炎症蛋白质产生。这一阶段的免疫反应旨在迅速清除触发配体，但是缺乏特异性。由此导致的宿主组织损伤可引起抗原位点的暴露和修饰以逃避免疫耐受机制并引起自身免疫反应。一旦进入 APC 内部，触发抗原减少为残余的肽成分，之后转移到细胞膜，在那里与 MHC 基因编码的 HLA 肽形成能够与 T 细胞受体相互作用的分子复合物。
这种相互作用启动了适应性免疫应答，其中抗原特异性 T 细胞被刺激增生，分化为产生细胞因子的谱系，发挥直接的细胞毒作用，直接免疫交通到特定组织，使 B 细胞协调针对触发病因的体液免疫，增强免疫记忆。通过活化的炎症 T 细胞和巨噬细胞的直接浸润可发生对葡萄膜和肾间质的免疫病理损伤。在已知触发因素的典型的迟发型超敏反应中，这个过程从煽动事件到组织损伤预计需要 7~10 天，但是在再次挑战的情况下时间可缩短。
图 2 TINU 的致病图示
TINU 综合征的诊断标准
1 背景：诊断的主要先决条件是存在 AIN 和葡萄膜炎，并且除外其它系统性疾病，因为已知许多系统性疾病与 AIN 和葡萄膜炎相关。取决于 AIN 和葡萄膜炎各自诊断的强度，建议将病例分为「确定的」、「很可能的」或「有可能的」。
2 确定的 TINU 综合征：组织病理学证实或完全符合临床诊断标准的 AIN 和典型的葡萄膜炎。
3 很可能的 TINU 综合征：（1）组织病理学诊断的 AIN 和非典型的葡萄膜炎。（2）临床诊断的 AIN（不完全符合诊断标准）和典型的葡萄膜炎。
4 有可能的 TINU 综合征：临床诊断的 AIN（不完全符合诊断标准）和非典型的葡萄膜炎。
5 AIN 的确诊标准：（1）组织病理学诊断：肾活检结果与 TIN 一致。（2）临床诊断：出现下列标准（满足以下标准 3 条以上被认为是完全符合诊断标准的病例，满足以下标准 3 条以下被认为是不完全符合诊断标准的病例）
A. 肾功能异常（血清肌酐水平升高或肌酐清除率降低）。
B. 尿液分析结果异常：β2 微球蛋白水平升高（正常范围 0~0.3 μg/mL），低度蛋白尿（半定量试验中尿蛋白 ≤ 2+或点尿的 UPCR 3 g/g 或成人 3.0 g/d 或儿童 3.5 g/1.73m2/d）、嗜酸性粒细胞尿、不伴感染的脓尿或血尿、尿中白细胞管型、血糖正常的葡萄糖尿。
C. 全身性疾病持续 2 周，以下述症状和实验室检查结果为特点：（a）症状和体征：发热、体重减轻、厌食、乏力、疲乏、皮疹、腹部或腰痛、关节痛或肌肉萎缩。（b）实验室检查：贫血、肝功能异常、嗜酸性粒细胞增多或血沉 40 mm/h。
6 葡萄膜炎的确诊标准：（1）典型的：A. 双侧前葡萄膜炎伴或不伴中间葡萄膜炎或后葡萄膜炎。B.AIN 之前 2 个月或之后 12 个月发生葡萄膜炎。（2）非典型的：A. 单侧的前葡萄膜炎或中间葡萄膜炎或后葡萄膜炎或这些类别的组合。B.AIN 之前 2 个月或之后 12 个月发生葡萄膜炎。
TINU 综合征与结节病进行鉴别诊断
由于结节病患者出现葡萄膜炎和间质性肾病并不少见，TINU 综合征可能难以与结节病进行鉴别。而且，在许多报道的 TINU 综合征病例中，肾脏、眼睛和骨髓都有类肉瘤样非干酪性肉芽肿。在这些病例中，TINU 综合征的诊断优于结节病，因为没有肺部受累或血管紧张素转换酶（ACE）活性增加。但是结节病患者中也有 5%~10% 缺乏肺部疾病的表现，还有>40% 的病例 ACE 活性正常。Pepple 等人曾建议伴有肾脏结节病的儿童患者可能通过尿液中较高的β2-MG 水平与 TINU 综合征相区分，但仍有有待证实。
TINU 综合征和结节病之间的相似性提出了它们是否代表了同一疾病的不同变异型的问题。在实际应用中，区分 2 种疾病的困难仅仅只是诊断 TINU 综合征的潜在障碍之一。葡萄膜炎和肾脏疾病可能在其他自身免疫病中共存，加大了诊断的难度。因此 TINU 综合征的诊断可遵循上文中的诊断标准。
TINU 综合征的眼部受累表现
1 葡萄膜：前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎、脉络膜病变。
2 外膜的病变：视神经视网膜炎、视盘水肿、黄斑水肿、视网膜色素脱离、巩膜炎。
虽然中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎也会发生，但在 TINU 综合征中葡萄膜炎大多数是双侧的并且位于前面。虽然对治疗的应答较慢并且容易复发，TINU 相关的葡萄膜炎用局部或全身的糖皮质激素或其它免疫调节剂是可以治疗的。然而，及时地认识复发也很重要，因为延迟治疗眼内炎症可导致永久性视力损害。
TINU 综合征的肾脏表现
1 急性肾损伤（AKI）：文献报道的 TINU 综合征病例中血清肌酐水平急性升高普遍存在。TINU 综合征中的 AKI 程度常为轻～中度，随着疾病活动度减轻而缓解，因此普遍认为肾脏预后较好。由于 TINU 综合征患者中很少有长期随访的研究，也没有报道 eGFR，还不能对肾功能恢复的程度和时间进行有意义的概述。
2 慢性肾脏病（CKD）：Yanagihara 等人在 3 位既往曾被诊断为 TINU 综合征的年轻女孩中进行了程序性肾活检。在接下来随访的 9 个月里，其中 2 位有持续的淋巴细胞间质浸润。第三位女孩接受了大剂量的强的松龙治疗，肾功能较第一次肾活检有临床改善。6 个月后重复肾活检，另 2 位年轻女孩中发现间质性肾炎持续存在。这些观察结果提示在某些 TINU 综合征患者中肾脏功能恢复不完全。
2014 年报道了 31 例中国的 TINU 综合征患者，在诊断性肾活检 12 个月之后，虽然予以积极的免疫调节治疗，但仍有 88% 患者处在 CKD3~4 期。年龄较大、白细胞增多症、对治疗的应答慢、复发倾向是不良预后的预测指标。虽然也有由 TINU 综合征导致的终末期肾脏病（ESRD），但是这种肾脏结局很少见。
TINU 综合征的肾外和眼外表现
三项来自日本的病例和一项来自英国的病例详细报道了 TINU 综合征患者 甲状腺炎的发生率。在一例中，甲状腺病变被描述为桥本甲状腺炎。其它三例表现为缺乏抗甲状腺抗体的暂时性甲状腺功能亢进的急性甲状腺炎。当 TINU 综合征的肾脏和眼部的表现对糖皮质激素治疗应答后，这三位患者甲状腺功能恢复正常。
英国的患者接受了大剂量口服强的松龙治疗，效果良好，但是尝试停药导致了葡萄膜炎的复发并且出现新的问题：多关节疼痛和肿胀。予以小剂量强的松龙维持直至最后，在被诊断 TINU 综合征 8 年后，她出现了 血清学阴性的左侧髋关节侵蚀性关节炎，HLA-B27 阴性，在 TINU 综合征患者中与自身免疫性关节病的共同发生，再次提出了其与反应性关节炎相似的致病机制。
有 2 例与 TINU 综合征有关的 肺淋巴细胞性肺泡炎的病例报道。肺部病变对激素治疗有反应，但是在一位减药的患者中病情出现复发。有一位患者出现了与 TINU 综合征眼部特征相关的 自身免疫性感音神经性耳聋和前庭衰竭（Cogan 综合征）以及贝尔麻痹。虽然肾炎和葡萄膜炎对免疫抑制剂应答，但是听觉的前庭功能障碍却很难治疗。另一例新近被诊断为 TINU 综合征的患者在完成一个疗程的糖皮质激素治疗停药不久后发生单侧感音神经性耳聋。恢复激素治疗后听力恢复正常。
TINU 综合征的实验室检查结果
TINU 综合征的尿液分析结果无特异性。蛋白尿也不常见。蛋白排泄量<1 g/d 主要代表肾小管性蛋白尿。尿液中肾小管损伤的生物标志物（如β2-MG 和 NAG）排泄增多。报道的病例中近端肾小管功能不全的证据很充分。如本病例中血糖正常的葡萄糖尿就是一个常见的结果。有些病例中出现 Fanconi 综合征。远端肾小管异常也有描述。Kamel 等人遇到一位多尿的 TINU 综合征患者，发现患有肾性尿崩症。另一位患者有 1 型糖尿病，但这位患者很可能也还有干燥综合征。
TINU 综合征中肾脏的组织病理学
TINU 综合征中显著的肾脏损伤是间质内细胞浸润，主要是 CD3 阳性的淋巴细胞伴不同成分的巨噬细胞和浆细胞，偶有嗜酸性粒细胞。有些研究中报道 CD4/CD8 比值<1，而有些则报道 CD4/CD8 比值>1。在疾病急性期，肾脏中的 T 细胞亚群和外周血中的 T 细胞亚群数量是相反的，提示细胞免疫在局部组织水平活跃，在全身系统性水平降低。这些亚型分布随着疾病的缓解而正常化，与血液中表型异常的淋巴细胞平行消失。
浸润的淋巴细胞直接与肾小管上皮细胞接触。这种肾小管炎通常伴随着肾小管状衬里的损伤，这就能解释许多病例中为什么存在肾小管功能不全。间质水肿常伴随着细胞浸润，尤其是在疾病早期。出现间质纤维化往往意味着间质性肾炎已经慢性化了。
TINU 综合征的治疗
与其它少见病一样，治疗 TINU 综合征的方案也缺乏循证医学的证据。免疫调节治疗通常包括：口服糖皮质激素（如泼尼松或泼尼松龙 1~1.5 mg/kg/d）。激素治疗的疗程和减量的时间安排取决于患者的反应程度和速度。当肾炎程度较轻或缓解时，可局部应用糖皮质激素治疗葡萄膜炎，但是这种方法对那些累及后眼的患者来说是不够的。
需要常常进行眼科的检查以评估眼内疾病的进展，直至葡萄膜炎缓解。在那之后，周期性地监测复燃的征象。在患者已经经历了全身大量糖皮质激素积累暴露后，当葡萄膜炎抵抗或当糖皮质激素治疗停止后复发时，眼科医生可选择候补的免疫抑制剂，比如环磷酰胺、环孢霉素、甲氨蝶呤或霉酚酸酯。
玻璃体腔内注射贝伐单抗用于控制中心凹下脉络膜病变患者的新生血管形成。肿瘤坏死因子α阻断剂阿达木单抗也被用来治疗 TINU 综合征。生物制剂很可能在 TINU 综合征的治疗，尤其是在抵抗性葡萄膜炎中找到一席之地。
