一位 41 岁男性既往有 1 型糖尿病史 20 多年因外生殖器疼痛肿胀到急诊科就诊。2 周前患者因为乏力和发热到家庭医生门诊就诊，给予左氧氟沙星治疗，效果差。今日因外生殖器疼痛肿胀到医院急诊就诊。在急诊诊断为 Fournier 坏疽收入院。今因为急性肾功能衰竭请肾内科会诊。患者的肌酐为 416.4 µmol/L（基础肌酐为 79.6 µmol/L）。患者入院后外生殖器的破损处的细菌培养示 E.coli 和粪肠球菌（Enterococcus faecalis），血培养阴性。CT 显示在外生殖器内有气体（见图 1）。给予清创，并静脉给予哌拉西林/他唑巴坦（4.5 g/8 h）和万古霉素（1.5 g/12 h）。因为查万古霉素的波谷浓度为 9.24 mcg/mL，而且患者肌酐为 83.1 µmol/L（未明显升高），因此患者的万古霉素被改为 1.5 g/8 h。然而患者逐渐出现下肢水肿，尿量减少（100 ml/d）和体重上升（10 kg），查万古霉素波谷浓度为 80.48 mcg/mL。肾活检显示见图 2:
图 1
图 2
下面我们来做几个题目
1. 对于有深部感染的病人，比如菌血症，心内膜炎，骨髓炎，假体关节感染，需要住院的肺炎和中枢神经系统感染等，万古霉素的波谷浓度一般需要多少？
A．5 ～ 10 mcg/mL
B．10 ～ 15 mcg/mL
C．15 ～ 20 mcg/mL
D．20 ～ 25 mcg/mL
E． 25 ～ 30 mcg/mL
正确答案是 C
对于有深部感染的病人，比如菌血症，心内膜炎，骨髓炎，假体关节感染，需要住院的肺炎和中枢神经系统感染等，万古霉素的目标波谷浓度为 15 ～ 20 mcg/mL。而对于较轻的感染，比如软组织感染，万古霉素的目标波谷浓度为 10 ～ 15 mcg/mL.
2. 当有患者由于皮肤感染应用了大量抗生素后，出现发热和腹泻。大便检查显示 C. diff 毒素阳性，诊断为艰难梭菌性结肠炎。本病除了口服万古霉素和非达霉素（fidamycin），还可以应用那种抗生素治疗？
A． 环丙沙星
B． 青霉素
C． 红霉素
D． 克林霉素
E． 甲硝唑
正确答案是 E
艰难梭菌感染的治疗指证为急性腹泻（每 24 小时 3 次或 3 次以上的稀便，但没有其他明显的病因）和阳性的实验室检查。对于不是很严重的艰难梭菌感染，抗生素一般为口服的万古霉素（125 mg, 4 次/天，疗程为 10 天）和非达霉素（200 mg, 2 次/天，疗程为 10 天） 。有研究症显示非达霉素治疗后的复发率较少，但是价格较贵。当没有口服的万古霉素和非达霉素时，甲硝唑（500 mg, 3 次/天，疗程为 10 天）可作为替代药物，但是有些病人应该避免应用甲硝唑，比如年纪大，体质比较弱的或者伴有炎性肠炎的病人。
3. 下列哪种药物可以增加万古霉素的肾毒性
A． 克林霉素
B． 亚胺培南
C． 头孢拉定
D． 哌拉西林/他唑巴坦
E． 阿莫西林/苏巴坦
正确答案是 D
有一个回顾研究，在单独使用万古霉素的患者中有 8% 的患者发生 AKI，但是在万古霉素和哌拉西林/他唑巴坦联用的患者中，AKI 的发生率为 16.3%。另外，还有一个儿科的研究显示，如果万古霉素和阿昔洛韦，两性霉素 B 或者哌拉西林/他唑巴坦联合应用会增加 AKI 的风险。另外还有一个研究显示: 如果单用万古霉素，AKI 的发生率为 5%。单用庆大霉素，AKI 的发生率为 11%。万古霉素和氨基糖甙类药物合用，AKI 的发生率为 22%。
4. 万古霉素相关肾损伤的肾活检一般为以下哪种表现？
A． ATN
B． AIN
C． MCD
D． FSGS
E． MN
正确答案是 B
由于万古霉素相关肾损伤一般发生在危重病人且多数为自限性，所以很少进行肾活检检查，因此也缺乏这方面的系统性研究。在过去的大多数万古霉素相关肾损伤的报道中，大多数肾活检表现为急性的肾间质肾炎，一些表现为非干酪性肉芽肿病变，很少的一部分表现为急性肾小管坏死。
5. 对于普通透析的患者，万古霉素的负荷量为多少？
A. 5～10 mg/kg
B. 10～15 mg/kg
C. 15～20 mg/kg
D. 20～25 mg/kg
E. 25～30 mg/kg
正确答案为 C
对于已经进行普通透析的 ESRD 患者，万古霉素应该在透析后给予，负荷量为 15～20 mg/kg。由于高通量透析可以增加万古霉素的清除率，透析后需要追加万古霉素。根据透析前万古霉素的浓度我们来确定透析后的追加量：（1）当万古霉素浓度< 10 mg/L 时，透析后追加 1000 mg。（2）当浓度在 10 和 25 mg/L 之间时，透析后追加 500 到 750 mg。（3）当浓度 >25 mg/L 时，不追加。
6. 当患者进行 CVVHD（患者的透析液和超滤一般为 1～2L/小时，并且基本上没有什么残余肾功能）时，以下哪种方式给予万古霉素是正确的？
A． 负荷量为 10～20 mg/kg, 每 48 小时追加 1000 mg 或者每 24 到 48 小时追加 10 到 15 mg/kg。
B． 负荷量为 10～20 mg/kg, 每 24 小时追加 1000 mg 或者每 24 小时追加 10 到 15 mg/kg。
C． 负荷量为 15～25 mg/kg, 每 48 小时追加 1000 mg 或者每 24 到 48 小时追加 10 到 15 mg/kg。
D． 负荷量为 15～25 mg/kg, 每 24 小时追加 1000 mg 或者每 24 小时追加 10 到 15 mg/kg。
E． 负荷量为 20～30 mg/kg, 每 48 小时追加 1000 mg 或者每 24 到 48 小时追加 10 到 15 mg/kg。
F． 负荷量为 10～20 mg/kg, 每 24 小时追加 1000 mg 或者每 24 小时追加 10 到 15 mg/kg。
正确答案是 D
当患者进行 CRRT 时，药物的清除率很大程度上取决于肾脏替代治疗的方法，透析器类型和液体的流速。药物在人体内的合适剂量需要密切的监测药理反应，药物积累引起的不良反应和药物的目标浓度（如果有的话）。以下是一些简要的建议（基于患者的透析液和超滤一般为 1～2L/小时，并且基本上没有什么残余肾功能的基础上），但是这些不应完全取代临床判断：
（1） CVVH：负荷量为 15～25 mg/kg, 每 48 小时追加 1000 mg 或者每 24 到 48 小时追加 10 到 15 mg/kg。
（2） CVVHD：负荷量为 15～25 mg/kg, 每 24 小时追加 1000 mg 或者每 24 小时追加 10 到 15 mg/kg。
（3） CVVHDF：负荷量为 15～25 mg/kg, 每 24 小时追加 1000 mg 或者每 12 小时追加 7.5 到 10 mg/kg。
注意：如果患者的万古霉素浓度 <10 到 15 mg/L，那应该再给一次负荷量。
参考文献：
Vancomycin: Drug information – UpToDate
Review of vancomycin-induced renal toxicity: an update. The Adv Endocrinol Meta. 2016 Jun; 7(3): 136-147
Clostridium difficile infection in adults: Treatment and prevention – UpTodate
Vancomycin: Parental dosing, monitoring, and adverse effects in adults - UpTodate
本病例和图片改编自：Sawada et al. BMC Nephrology (2018) 19:72
作者单位：Staten Island University Hospital
