原发性肾小球疾病中特发性膜性肾病（pMN）比例，英国和美国从上世纪 70 年代到本世纪初下降了近一半，但在中国该比例从 2004 年到 2014 年增加了一倍，并且年轻患者（14～44 岁）增多，而其他原发性肾小球疾病比例不变。针对这一现象，来自北京大学第一医院赵明辉团队回顾分析了最近发表的 pMN 与遗传和环境方面因素的研究，该文章发表于 Kidney Disease 杂志上。
pMN 为自身免疫疾病，遗传易感性和环境因素对发病机制重要，Couser 等人提出的「双重打击」提示在中国，基因-环境相互作用可能是 pMN 增长趋势的潜在机制。中性内肽酶（NEP）、抗磷脂酶 A2 受体（PLA2R）、1 型血小板反应蛋白 7A 域（THSD7A）等人类 pMN 足细胞抗原相继发现，血液中抗原特异性抗体的相关检测，在临床疾病诊断、监测及预测治疗效果，预测移植肾复发等方面发挥着巨大作用。
pMN 的遗传研究（首次打击）：
1. 家庭研究：除少数几例关于双胞胎、兄弟患 MN 证实和 HLA（人类白细胞抗原）分型相关外，大多 MN 不是一种典型的符合孟德尔遗传规律的疾病。
2. 全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）：pMN 的 GWAS 鉴定了 2 个与 pMN 相关的重要基因位点：PLA2R1 及 HLA-DQA1。赵明辉团队在一个包含 2000 多名参与者中国队列研究中发现：两风险等位基因之间存在相互作用，并且两基因与血清出现抗 PLA2R 抗体及肾小球 PLA2R 抗原表达有关，即表达风险基因的患者更容易产生抗 PLA2R 抗体。此外，一项西班牙人群研究发现，这两种风险等位基因可以预测对治疗的反应和疾病进展，即易感基因型的携带者对免疫抑制治疗有反应。
GWAS 结果显示 PLA2R1 编码区域内的罕见遗传变异可能有助于抗体的形成。从遗传学方面解释，PLA2R1 可能通过改变氨基酸、创造或破坏酶切位点、改变剪接位点、控制可用于分裂的蛋白质种类，或者改变转录导致多肽水平的升高来控制 PLA2R1 可能的酶碎裂模式。
此外，PLA2R1 SNP 与 HLA-DQA1 SNP 在与 PLA2R 阳性 MN 的欧洲和东亚人中存在差异，而在非裔美国人中没有发现关联，因为 APOL1 是非裔美国患者的风险等位基因。
3.HLA 基因位点关联分析：在 pMN 的 GWAS 中，HLA 区域内的变异和疾病风险最相关。该区域可细分为 I 类、II 类和 III 类。赵明辉团队发现 II 类分子中两风险等位基因 DRB1*1501 和 DRB1*0301，对汉族 pMN 具有明显且独立的影响且与循环中抗 PLA2R 抗体显著相关。
位于 13 和 71 位的 HLADRβ1 链的三个氨基酸残基可能通过在 PLA2R 上递呈 T 细胞表位增加 pMN 的易感性。并且 PLA2R1 基因位点上纯合的风险等位基因与 DRB1*1501 或 DRB1 * 0301 阳性结合可发生协同效应，使 pMN 风险增加高达 30 倍。
刘志红团队通过靶向高通量测序对 MHC 区域所有 HLA 基因（包括 I 类和 II 类基因）进行了综合分析，证实 DRB1*1501 与 PLA2R 阳性 pMN 相关，并且 DRB3*0202 为第二个独立风险因子。继发基因型-表型相关性分析显示 DRB1*1501 与发病年龄提前密切相关，在 PLA2R 阳性的 pMN 病例中，携带 DRB1*1501 的患者中位年龄为 35 岁，而其他所有患者中位年龄为 50 岁。
pMN 的环境研究（二次打击）：
中国的 PM2.5（颗粒物<2.5μm）的平均水平不断上升，至 2008 年到达一个平台且远高于发达国家与部分发展中国家。空气污染，尤其是 PM2.5 增加死亡和心血管事件的发生率，动物研究表明细颗粒物会促进自身抗体和免疫复合物的产生，并导致免疫失调，并且，空气污染会增加血液中炎症介质水平。这些都与 MN 发病机制有关。
一项台北的研究显示，前一年接触 PM10（不是 PM2.5）与肾功能下降有关。侯凡凡院士团队发现，控制混杂因素，长期暴露在 PM2.5 浓度高的环境中使 pMN 风险增加，并且这种关系似呈非线性：在 PM2.5 浓度高于 70 μg/m3的区域，PM2.5 浓度每增加 10 μg/m3，pMN 的概率就会增加 14%。PM2.5 低于 70 μg/m3，曲线是平的。而在中国南方，pMN 的发病率与壮族（中国最大的少数民族人口）人口密切相关，而和 PM2.5 无关。
细菌感染和职业暴露，也参与了 pMN 的发展。如幽门螺杆菌感染会增加肾脏免疫反应，烃暴露增加患 MN 的风险。
全文总结
虽然关于 HLA 的后续研究分析需要大规模综合测序，长期暴露于高水平 PM2.5 与增加 pMN 风险的机制及这些因素与疾病间的因果关系仍需要探究，但关于 pMN 的遗传和环境危险因素的发现为致病机理的研究提供了线索，有助于指导新的生物标志物的发现，并促进采取更有效的预防和治疗措施。
