2018 年急性肾损伤研究进展

2019-01-19 12:00 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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急性肾损伤(AKI)是临床棘手的难题,影响 10% ~ 15% 的住院患者,全世界范围内每年影响大约 1 亿人。既往的研究显示,50% 发生 AKI 2~3 期的患者肾功能不恢复,至少在 AKI 发生后的 30 天内不恢复。5% 的住院患者需要透析和/或持续肾功能不全,其中 15% 住在 ICU。

由于大部分治疗 AKI 药物的临床试验都以失败告终,因此对 AKI 的药物治疗领域上空总是笼罩着一层乌云。但是在 2018 年发表的一些研究结果似乎让我们又燃起了新的希望:更好的药物靶点,更好的终点结局和对引起 AKI 的病因更好的理解,这些让我们有理由相信治疗 AKI 的药物很快即将面世了。对此,来自美国匹兹堡大学重症医学科的 John A. Kellum 和 Dana Y. Fuhrman 两位学者在 Nature Review Nephrology 杂志上发表了综述。

关键进展一   住院患者的 AKI 风险和不良肾脏事件可以通过静脉使用生理性溶液代替生理盐水输注而降低。

不良肾脏结局的风险可以通过一个非常简单的干预措施来改变,即,通过减少生理盐水的使用,而使用更加生理性的液体。尽管这种方法很难完全治愈 AKI,但是两项试验都发现患者的绝对风险降低了 1%,可以挽救数千人的生命。这两项试验都比较了平衡盐晶体液和生理盐水。结果发现:平衡盐晶体液较生理盐水,在脓毒症患者中较其他危重症患者中更有效。

关键进展二 对于最有可能从特定治疗中获益的 AKI 患者,目前已有分类策略可用。

由于传统的基于功能变化的诊断往往比损伤的发生延迟,因此 AKI 领域出现了强化策略。不需要功能变化来检测病理改变的生物标志物在临床上的应用越来越多,并且在 AKI 的试验中取得了成功。然而,理想的强化策略是在暴露于危险因素或打击因素之前就能识别患者,比如,在心脏手术之前就能评估患者 AKI 的风险。反映肾脏损伤或肾脏应激压力的现有标志物不能预测未来的打击因素所导致的 AKI 事件。

然而一项创新研究表明,肾脏对蛋白质负荷的反应能力,即通过刺激肾功能储备(RFR)和增加肾小球滤过率(GFR),预测了随后发生 AKI 的风险。心脏手术前 RFR 降低的患者手术后 AKI 的风险较高。对这些患者延长的随访研究表明,即使在那些似乎从静息 GFR 中恢复的患者中,RFR 也可以降低。这些患者可能只是为了维持静息状态下的 GFR 而高滤过,因此可能有慢性肾脏病(CKD)的风险。使用 RFR 的「肾脏压力测试」的概念来评估 AKI 的风险似乎是合理的,并且在临床试验和临床实践中应用这类评估的可能性是令人兴奋的。

关键进展三 新的机制和相关的药物靶点,最显著的与线粒体功能相关,已改变了 AKI 的治疗格局。

可能最让人兴奋的是过去一年里在肾脏损伤和修复机制方面取得的重大进展。对线粒体功能障碍产生兴趣,之前线粒体功能的研究主要局限在肌肉和脑部生理中,目前将其延伸到 AKI 领域。线粒体的完整性,生物能量学和再循环(有丝分裂)似乎在肾脏损伤和再生修复中起着巨大作用。

在 2018 年指向线粒体功能障碍的研究证实了,在顺铂诱导的 AKI 小鼠和来自于 AKI 患者的肾活检标本中,近端肾小管上皮细胞(PTCs)上微小 RNA(miR)-709 显著上调,并且 PTCs 上的 miR-709 表达水平与 AKI 严重程度成正比。在体外培养的小鼠 PTCs 中,miR-709 的过表达诱导了线粒体功能障碍,而抑制 miR-709 的表达则减轻了顺铂诱导的线粒体功能障碍和细胞损伤。研究还证实,线粒体转录因子 A(TFAM)的编码基因是 miR-709 的靶点。在体外试验中,恢复 TFAM 的表达减轻了线粒体功能障碍和细胞损伤。这揭示了 miR-709 在急性肾小管损伤中的致病作用,提示 miR-709 可能是 AKI 治疗的一个新靶点。

辅酶 NAD+在调节氧化还原状态和能量代谢中起着关键作用。NAD+缺乏与包括 AKI 在内的多种疾病有关。一项在 AKI 小鼠中进行的新研究确定了喹啉磷核糖基转移酶(QPRT),NAD+从头开始合成途径的限速酶,介导了对 AKI 的抵抗。在一项小型试验中,研究者发现给接受心脏手术的患者口服烟酰胺,与剂量相关的 NAD+代谢产物增加和 AKI 发生率降低有关。代谢组学分析提示,尿液喹啉酸:色氨酸比值:一个 QPRT 降低的指标,可以预测 AKI 的发展。这一研究结果很重要,因为它为识别哪些患者对这一特异性治疗最可能应答提供了方法。也就是说这一方法能将患者分类。

最近又一项试验进一步支持了 NAD+与 AKI 之间的关联。该研究结果显示,靶向于α-氨基-β羧基琥珀酸-ε-半醛脱羧酶(ACMSD,一种控制细胞内 NAD+水平的酶)的治疗,可以改善线粒体功能,提高长寿因子 sirtuin 活性,保护免受 AKI 和肝损伤。研究者还描述了两种 ACMSD 的新型抑制剂的特点,一种抑制剂对肾脏具有相对选择性。

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关键进展四  对于 AKI 治疗的临床试验所使用的终点事件,目前已有明确定义。

长期终点事件通常包括死亡、新进入透析和持续肾功能不全。因为这三者都是相互竞争的终点,三者的复合终点通常被称为重大肾脏不良事件(MAKE),对 AKI 结局的研究既谨慎又实用。对于 AKI 风险和短期结局的研究,使用 KDIGO 标准的 AKI 本身就是一个合适的终点事件。使用 AKI 2~3 期,在与 MAKE 的对应关系中是明确的。而 AKI 1 期的临床相关性更具有争议性。但是,即使没有 AKI 1 期,RFR 丢失也可以发生。因此,从长远来讲,任何 AKI 都不安全。

关键进展五 AKI 患者液体超负荷与不良结局有关的证据还在不断增加。

AKI 标准可能需要考虑液体平衡。液体超负荷与不良结局有关的证据还在不断增加。来自 7507 名儿童的数据的一项新的荟萃分析评价了液体平衡和结局之间的关系,证实了液体超负荷与住院期间死亡率增加(OR 4.34,95%CI 3.01-6.26),与机械通气时间延长(OR 2.14,95%CI 1.25-3.66),与 AKI 有关(OR 2.36,95%CI 1.27-4.28)。10% 液体平衡阳性最能预测不良结果。这项严谨的分析结果强调,有必要从研究液体超负荷的负面影响的研究转向临床试验,专注于制定最佳干预措施、预防和处理危重患者。

总结

过去一年的一些重要发现表明,人类的 AKI 是可以被改善的,并且是可以被预测的,可能涉及线粒体功能障碍,可以通过多种方法改善或减轻。临床医生和患者可以预见到治疗 AKI 的药物的发展,有充分理由相信我们在这一重要领域等待已久的治疗药物即将到来。

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编辑: 徐德宇

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