一起学病例 | Liddle’s 综合征

2019-02-07 16:15 来源:丁香园 作者:刘松
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一名 65 岁的亚裔男性,既往高血压和高脂血症,因双下肢水肿加重 1 年余到医院就诊。 2 年前体检时未发现蛋白尿。无家族史 。用药史:奥美沙坦,氨氯地平和  普伐他汀。  血压控制良好。 2 周前 ,患者突发脑梗(轻微) ,但是下肢水肿加重并出现胸腔积液 。  为进一步治疗患者转入我院。

入院时,查体:BP 162/92 mmHg,HR 80 次/分,律齐。  下肢水肿明显 ,关节病变,Barre’s 征(+),神经系统查体示锥体系疾病。  尿液分析显示 24 小时尿蛋白为 14.3 g/天,23.8 个红细胞 /高倍视野,透明管型。 Scr 138 umol/L ,BUN 7.4 mmol/L ,总蛋白 43 g/L,白蛋白 19 g/L。在应用呋塞米(10 mg /天)  和螺内酯(50 mg /天)  治疗时观察到严重的低钾血症( 2.43 mmol / L) ,  而尿钾水平为 17.6 mmol/L。动脉血气分析显示代谢性碱中毒(pH 值 7.54;PO64 mmHg; PCO2  41 mmHg;和 HCO3-35.1 mmol/L)。  尽管低蛋白血症和使用两种利尿剂,但血浆肾素活性(PRA)和血浆醛固酮浓度 (PAC)被抑制到不可检测的水平(表 1 )。  尿皮质醇略有增加,但促肾上腺皮质激素,血浆皮质醇和血浆 11-脱氧皮质酮水平均在正常范围内(表 1 )。  肾脏活检显示肾小球毛细血管壁弥漫性增厚伴「尖刺」(「spikes」)和「虫食」(「Moth-eaten」)样外观,不伴有系膜或毛细血管内增生性变化(图 1a)。  免疫荧光示,  沿着毛细血管壁可见 IgG  颗粒沉积物 (图 1b )。  电镜示上皮下有大量致密物沉积。  这些沉积物像尖刺插入并结合到毛细管壁中(图 1c )。  肾间质水肿 。  局部近端小管的泡沫变化,但远端小管无明显变化 。  这些发现符合 MN。  给予患者口服泼尼松龙 (30 mg /天)治疗 MN,还考虑 Liddle’s-like 综合征,然后又给予氨苯蝶啶(50 mg /天) 。  在开始给药后 5 天 ,氨苯蝶啶的剂量增加至 100 mg /天 。  虽然患者蛋白尿没有降低 ,但血压,  血钾和水肿显著改善。  在进行这些治疗的同时,  对患者进行了癌症筛查。发现患者为晚期胃癌(V 型) 。  此时尽管仍观察到 5 g /天的蛋白尿 ,但泼尼松龙迅速逐渐减少至 10 mg /天,  并进行全胃切除术 。  胃切除术后两周 ,蛋白尿减少至约 2 g /天。  后来患者开始出现低血压 (收缩压<100 mmHg)时 ,停用氨苯喋啶,停用后患者也没有观察到低血压和低钾血症 。  继续给予 10 mg /天的泼尼松龙 ,蛋白尿持续下降,  手术 8 个月后消失。  实验室数据显示正常 PRA 和 PAC(表 1 ),  即使没有氨苯喋啶治疗也没有代谢性碱中毒 。在获得患者同意后,  使用直接基因测序的方法评估 ENaC  的 β  和 γ  亚基的基因突变。  但未检测到基因突变子单位。

表 1.          


入院

肾综完全缓解后

正常范围

血浆肾素活性(PRA)

≦0.1

0.8

0.3~2.9 μg/L/h

血浆醛固酮浓度(PAC)

≦0.28

1.25

0.80~4.40 nmol/L

血浆皮质醇(Plasma cortisol)

295

NA

171~535 nmol/L

尿皮质醇(Urine cortisol)

265

NA

31~222 nmol/day

血浆(Plasma ACTH)

6.7

NA

1.2~13.9 pmol/L

血浆 11-脱氧皮质酮(11-DOC)

0.0048

NA

0.0024~0.0085 nmol/L


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下面一起做几个题目,学习一下。


问题一、

出现下面那些临床表现应该怀疑 Liddle’s 综合征(多选)?

A.  高血压

B.  低钾血症

C.  代谢性酸中毒

D.  高钾血症

E.  代谢性碱中毒

F.  低血压


正确答案是 A,B 和 E

Liddle’s 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病,发病原因主要是集合管钠重吸收的原发性增加,并且在大多数情况下,伴有钾分泌增加。 受影响的患者通常伴有高血压,低钾血症和代谢性碱中毒,这些发现与盐皮质激素过量引起的其他疾病相似。 大多数患者在年轻时出现,但有些患者直到成年后才被发现。


问题二、

对于 Liddle’s 综合征的患者,肾素和醛固酮一般是怎么变化的?

A.  高肾素,高醛固酮

B.  高肾素,低醛固酮

C.  低肾素,高醛固酮

D.  低肾素,低醛固酮

正确答案为 D

患有 Liddle’s 综合征的患者会在比较年轻的时候经常出现高血压,低钾血症和代谢性碱中毒三联征。 这些个体的一般都会有血浆肾素活性低,与原发性醛固酮增多症相反,还有血浆醛固酮浓度和醛固酮尿排泄量均有所降低。


问题三、

下面哪两种药物可以用于治疗 Liddle’s 综合征?

A.  阿米洛利

B.  螺内酯

C. HCTZ

D.  速尿

E.  氨苯喋啶


正确答案为 A 和 E

Liddle’s 综合征的治疗包括处方阿米洛利或氨苯喋啶,保钾利尿剂直接阻断集合管钠通道,并可以纠正高血压和低钾血症(如果存在)。 盐皮质激素拮抗剂螺内酯是无效的,因为 Liddle 综合征中钠通道活性的增加不是由醛固酮介导的。


问题四、

如果患者有以下那些临床特征就要怀疑 1 型假性低醛固酮血症(多选)?

A.  低血容量

B.  低钾血症

C.  高钾血症

D.  高血压

E.  尿钠分泌增加

F.  尿钠分泌减少


正确答案是 A,C 和 E

1 型假性醛固酮受激症是一种罕见的遗传性疾病,其特征在于对醛固酮作用的广泛抗性。 它通常在婴儿期出现钠消耗,血容量不足和高钾血症。 除了血浆醛固酮水平显着升高外,这些特征与儿童的其他形式的低醛固酮症相似。


问题五、

下面哪些治疗措施是针对 1 型假性低醛固酮血症(多选)?

A.  高盐饮食

B.  皮质醇激素

C.  大剂量氟氢可的松(Fludrocortisone)

D.  甘珀酮(Carbenoxolone)


正确答案为 A,C 和 D

常染色体隐性假性醛固酮减少症 1 型的初始治疗由高盐饮食组成,这可以防止容量消耗,并且通过增加向集合管中的钾分泌部位的钠递送,导致钾排泄增加从而降低血钾浓度。如果高盐摄入无效或患者不能耐受,可以加入大剂量氟氢可的松(1 至 2 mg/天 [相对于肾上腺皮质功能不全 0.05 至 0.1 mg/天])或甘珀酮。


甘珀酮在常染色体隐性遗传性 1 型假性醛固酮减少症中的功效可能与其对皮质醇代谢的拮抗作用有关,它可以使皮质醇(在血液循环中比醛固酮浓度高得多)激活盐皮质激素受体。该作用机制与甘草中的活性成分的机制相似。通过对地塞米松(一种具有最小盐皮质激素活性的有效糖皮质激素)给药的反应显示。地塞米松可以消除甘珀酮的作用,可能是通过减少内源性皮质醇分泌引起的。


问题六、

继发性 MN 的病理的特征有哪些(多选)?

A.  肾小球内皮细胞中可见管网状结构(Tubuloreticular)

B.  电镜下,系膜和/或内皮下可见沉积物

C.  免疫荧光显示肾小管基底膜 IgG 染色阳性

D.  免疫荧光显示有 IgA,IgM 和 C1q 染色阳性

E.  免疫荧光显示 IgG1 和 IgG3 染色占优势


正确答案是 A,B,C,D 和 E

原发性 MN VS 继发性 MN

·  肾小球内皮细胞(由干扰素α诱导)中管网状结构(Tubuloreticular)的存在强烈提示狼疮 MN 的诊断,其可能在疾病发展出典型全身症状和血清学表现之前。

·  在初级 MN 中,电子显微镜下的电子致密沉积物通常是上皮下和膜内的。系膜沉积物不常见但可以存在。 继发性的 MN 通常可见系膜和/或内皮下沉积物,这表明循环免疫复合物的存在。

·  免疫荧光中肾小管基底膜 IgG 染色在原发性 MN 中很少见,但在继发性 MN 如系统性红斑狼疮(SLE)中很常见。此外,一些患者可产生肾小管间质性肾炎的抗肾小管基底膜抗体。

·  原发性 MN 中的上皮下免疫沉积物一般都是 IgG 和 C3 染色阳性。如果出现免疫球蛋白 A(IgA),免疫球蛋白 M(IgM)和 C1q(「满堂亮」)染色阳性表明可能存在如 V 型狼疮性肾炎的继发型 MN

·  原发性 MN 中的 IgG 沉积物主要是 IgG4,而其他同种型 IgG 阳性染色一般存在于继发性 MN 中。例如,在狼疮相关的 MN 中,IgG1 和 IgG3 可能占优势;相反,在一些恶性肿瘤相关的 MN 中已经报道了 IgG1 和 IgG2 的优势。

·  通过免疫荧光或免疫组织化学在免疫沉积物中存在抗原磷脂酶 A2 受体(PLA2R)或血小板反应蛋白 1 型结构域 7A(THSD7A)细小颗粒状毛细血管环形式,强烈提示原发性 MN


建议阅读:

1. Genetic disorders of the collecting tubule sodium channel: Liddle's syndrome and pseudohypoaldosteronism type 1 – UpTodate

2. Membranous nephropathy: Clinical manifestations, pathology, and diagnosis – UpTodate

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编辑: 徐德宇

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