Steven Fishbane、Daniel W. Ross 和 Susana Hong 三位学者共同在 2019 年 1 月的 AJKD 杂志上撰写综述，阐述了有关未透析的慢性肾脏病（NDD-CKD）患者的贫血治疗观点。我们一起来学习一下。
NDD-CKD 患者中贫血很常见。根据贫血定义不同，患病率有所不同，但是到 CKD4～5 期，患病率可增加至 50%。贫血会造成很多患者有诸如乏力气短等不适的感觉。近几年逐渐认识到与促红细胞生成素（EPO）类似物治疗相关的严重不良风险，可能会使人们不再那么关注贫血相关症状的重要性。贫血相关的症状取决与贫血的严重程度和持续时间，一旦出现可显著降低患者的生活质量。此外，NDD-CKD 患者贫血会导致输血的可能性增加，并且与较高的左心室肥厚发病率以及较高的住院和死亡风险相关。
早期有关中重度贫血的研究提示，EPO 类似物治疗贫血在减轻症状、减少输血需求、改善生活质量、甚至左心室肥大的改善方面有效。但是，这些早期的研究由于不是 RCT，通常证据强度不够。同时这些研究也不能确切地证明贫血治疗的潜在益处。在 1990 年代和 2000 年代，更多强有力的 RCT 研究出现在血透和 NDD-CKD 领域中。有趣的是，研究直接从以中等血红蛋白（Hb）水平为靶点的严重贫血的治疗转向以完全正常 Hb 水平为靶点的轻中度贫血领域。这一跳跃遗留了很多目前关于贫血治疗中尚未解决的问题。
TREAT 研究是一项设计良好并且严格执行的最有影响力的贫血研究之一。纳入了安慰剂对照组、大样本量和长时间的随访使得该研究具有很强的证据力。TREAT 研究纳入了 4038 名 2 型糖尿病并且伴有贫血（定义为 Hb<11 g/dL）的 NDD-CKD 患者，患者被随机分为达依泊汀 α 治疗组和安慰剂组，贫血治疗的靶目标为 Hb 达到 13 g/dL。TREAT 研究的主要发现是：达依泊汀组缺乏心血管获益，反而显著增加了卒中风险。这一结果显著地影响了临床实践和指南，因此调整了 NDD-CKD 中贫血的治疗方案和目标。
除了 TREAT 研究之外，NHCT、CREATE 和 CHOIR 等研究也普遍发现：治疗贫血没有益处，反而发现血栓栓塞和心血管事件的危害以及死亡风险增加。这些研究的结果有效地改变了贫血治疗的临床实践。虽然回答了当时最重要的问题，但还是遗留了目前有关 NDD-CKD 贫血治疗领域中很多悬而未决的问题。
第一个悬而未决的问题是：因为上述研究中设定的 Hb 靶目标都是 13～15 g/dl，基本上是完全纠正贫血。当年设计这些研究时，较高的 Hb 水平的靶目标可能是一个合理选择。但是，在当代 CKD 贫血的治疗中，Hb 的靶目标值设定得明显更低更保守。因此，现代贫血治疗中使用的 Hb 靶目标（10、11 或 12 g/dl）是否不受 TREAT、CHOIR 和 CREATE 研究所揭示的不良结果的影响。
上述研究中纳入的主要是轻度贫血的患者，入组时的平均 Hb 水平是 10.1～11.6 g/dl。而目前，除非为中重度贫血（Hb<10 g/d），否则很少开始使用 EPO 类似物治疗。这个不同导致了目前 NDD-CKD 贫血治疗中第二个悬而未决的问题。上述研究中观察到贫血治疗的获益仅仅只是输血减少和生活质量改善。目前尚不清楚，如果当贫血程度更重时才开始治疗是否会带来更大的获益。
上述两个未解决的问题导致了一个困惑。从上述几项主要的研究中可以清楚地看出，在 NDD-CKD 中治疗轻度贫血以达到较高的 Hb 靶目标水平，风险较大而获益相对较小。那如果一个患者 Hb 水平是 7～10 g/dl 并且有症状，EPO 类似物有效且安全吗？上述几项研究都是以 EPO 类似物为研究对象。有多个已发表的研究表明，与 Hb 水平达标相比，大剂量 EPO 类似物的使用与大型贫血 RCT 研究中的不良结果更密切相关。
最后一个重要的悬而未决的问题是：新型的贫血治疗药物-低氧诱导因子（HIF）稳定剂，是否能够改善症状和结局，而安全性更好。HIF 稳定剂的药物即将报道关于在心血管中的安全性。HIF 稳定剂可能更好地治疗贫血而没有不良后果，因为这类药物和 EPO 类似物一样能增加 Hb 水平，但是较少增加血清 EPO 的水平。
Mc Causland 等人进行了 TREAT 研究的事后分析，关注于研究期间开始透析治疗的 590 名患者的亚群，聚焦于，与安慰剂相比，达比泊汀干预是否改善了患者开始透析治疗后 180 天内的预后？缺乏益处而增加卒中的风险的研究结果与原始的 TREAT 研究结果一致。但是该结论也具有某些局限性，因为最初的随机治疗分配在透析治疗开始后并没有继续，两组患者都可能在透析治疗开始后接受活性治疗，单纯将结果归因于达比泊汀或安慰剂可能有偏见。这项事后分析的结果最佳表达如下：使用 EPO 类似物治疗轻度贫血，较高的 Hb 靶目标水平并不改善透析治疗开始后 180 天内结局，而很可能增加卒中的风险。
上述研究结果汇总在一起可得出的结论是：（1）目前可用的 EPO 类似物，治疗 NDD-CKD 的轻度贫血可能是不可取的。但更严重的贫血（比如 Hb<10 g/dL），应该考虑使用 EPO 类似物治疗。随着 Hb 水平的降低，风险-效益支点可能会强烈转向治疗的效用。在较低的 Hb 水平下，获益的可能性增加，风险的可能性变小。
（2）Hb 水平到底应该增加到多高？遗憾的是，CREATE、CHOIR 和 TREAT 研究都没能给出答案。缺乏 Hb 靶目标值（11、11.5 和 12 g/dl）的 RCT 研究，NDD-CKD 的贫血治疗必定充满争议。在 NDD-CKD 中，避免 Hb>11 g/dL 似乎是合理的，这样可以很好地避免血栓、栓塞、卒中等风险。
