问题 1
在所有 FSGS 的病人当中，与基因相关的 FSGS 大概能占多少比率？
A. 10%
B. 15%
C. 20%
D. 25%
E. 30%
正确答案为 E
遗传 FSGS 的流行程度根据所研究的人群而有很大差异。 例如，在世界上血缘关系比较近的地区，所有 FSGS 患者中遗传 FSGS 的患病率可能高达 30%，而在血缘关系比较远的群体中，患病率可能低至<5%。 特定人群中先祖基因突变的存在也可能会影响患病率。 例如，由于 podocin（NPHS2）基因突变在先祖中的变异不同，中欧的遗传 FSGS 的流行率通常高于美国。 总体而言，单基因 FSGS 的患病率估计在遗传/家族性疾病患者中约为 30% 至 50%，在散发性 FSGS 患者中为 5% 至 30%。而我们国人的血缘关系应该是世界上最单纯了，我们的前五大姓氏的人口应该接近 3 亿左右吧！即使有不少外族改性，但也不至于影响到基因谱吧！因此，个人猜测，在国内与基因相关的 FSGS 应该比较高吧！不知道有没有同道在做这方面的研究，如果没有希望能做一下，也许对指导临床治疗会有意义。
参考文献：
1. Sampson MG, Gillies CE, Robertson CC, et al. Using Population Genetics to Interrogate the Monogenic Nephrotic Syndrome Diagnosis in a Case Cohort. J Am Soc Nephrol 2016; 27:1970.
2. Sadowski CE, Lovric S, Ashraf S, et al. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2015; 26:1279.
3. Trautmann A, Bodria M, Ozaltin F, et al. Spectrum of steroid-resistant and congenital nephrotic syndrome in children: the PodoNet registry cohort. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10:592.
4. Al-Hamed MH, Al-Sabban E, Al-Mojalli H, et al. A molecular genetic analysis of childhood nephrotic syndrome in a cohort of Saudi Arabian families. J Hum Genet 2013; 58:480.
问题 2.
鉴别基因相关的 FSGS 意义是什么？
A． 因为很有意思
B． 因为激素敏感
C． 因为激素抵抗
D． 因为研究需要
E． 可以多收费
正确答案是 C
遗传 FSGS 可能占激素抵抗 FSGS 患者的很大比例，特别是儿童。 在一项来自激素抵抗肾病综合征（SRNS）研究组的大型队列研究中，对来自 1783 个无家族史家庭的 2016 名患者进行了 27 个与激素抵抗 FSGS 相关基因突变的筛查。 50% 的婴儿发病病例（4 至 12 个月），25% 的儿童早期发病的病例（年龄 13 个月至 6 岁），18% 的儿童晚期发病的病例（6 至 12 岁）发现突变 和 11% 的青少年发病病例（年龄 13 至 18 岁）。 单基因形式的遗传 FSGS 占 SRNS 患者的 21%，发病年龄在 19 至 25 岁之间。所以明确基因相关的 FSGS 可能可以避免不必要的激素应用和相关的副作用。
参考文献
1. Sadowski CE, Lovric S, Ashraf S, et al. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2015; 26:1279.
2. Barua M, Brown EJ, Charoonratana VT, et al. Mutations in the INF2 gene account for a significant proportion of familial but not sporadic focal and segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2013; 83:316.
3. Gbadegesin RA, Lavin PJ, Hall G, et al. Inverted formin 2 mutations with variable expression in patients with sporadic and hereditary focal and segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2012; 81:94.
问题 3.
什么情况要进行 FSGS 病人的基因测试？
A． 激素抵抗的儿童 FSGS 患者
B． 有家族史的 FSGS 患者
C． FSGS 患者伴有皮肤损伤
D． FSGS 患者伴有耳聋
E． FSGS 患者伴有神经系统异常
F． 以上全对
正确答案为 F
获得基因检测的决定取决于患者的临床表现以及临床医生正在照顾人群中疾病的遗传特征。虽然人们可以在世界上血缘关系较近的地区或在世界上存在特定先祖基因突变的地区进行更多的测试，但同样的方法不大适用于族群比较混杂的地区，比如纽约，因为这样的地方基因突变率比较低。一般来说，应在以下患者中进行基因检测：
· 治疗抵抗的 FSGS 的儿童患者。
· 患有 FSGS 和慢性肾病（尤其是肾病综合征）家族史的成人和儿童患者。遗传模式（例如，常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，X 连锁，母系）可能有助于指导基因检测。
· 患有 FSGS 和其他症状表现的患者（例如，皮肤病变，耳聋，神经异常，眼部异常，骨骼异常，年轻的成熟发作型糖尿病，肝脾肿大，代谢性酸中毒）。
由于在 25 岁之前出现激素抵抗肾病综合征（SRNS）的个体中发现致病单基因突变的可能性很高（约 30%），并且由于遗传诊断对疾病管理的重要影响，一些专家建议所有在 25 岁之前患 FSGS 或持续性蛋白尿的患者都要进行基因检测。对于没有肾脏疾病或没有遗传肾病综合征家族史的 FSGS 成年患者，特别是族群比较混杂的人群，不建议进行基因检测。在这些患者中，FSGS 的病因很少归因于特定的突变（<15% 的成人病例）。
问题 4.
下面那些基因变异可能会对免疫抑制剂治疗有反应？
A． WT1
B． TRPC6
C． COQ6
D． COQ2
E． PLCE1
F． 以上全对
正确答案是 A，B 和 E
与遗传 FSGS 的患者家属要进行详细的治疗讨论，鉴于该类患者对免疫抑制剂的反应性很差，通常不会使用这些药物，而且使用这些药物也是不合理的。 例外情况包括可能对免疫抑制有反应的 WT1，TRPC6 或 PLCE1 基因突变的病例。
有些病人可以应用基于突变基因的靶向疗法。 例如，已知一些 COQ6，COQ2 和 COQ8B 突变的患者可能对 CoQ10 替代疗法有反应。
参考文献：
1. Hinkes B, Wiggins RC, Gbadegesin R, et al. Positional cloning uncovers mutations in PLCE1 responsible for a nephrotic syndrome variant that may be reversible. Nat Genet 2006; 38:1397.
2. Gellermann J, Stefanidis CJ, Mitsioni A, Querfeld U. Successful treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome associated with WT1 mutations. Pediatr Nephrol 2010; 25:1285.
3. Heeringa SF, Chernin G, Chaki M, et al. COQ6 mutations in human patients produce nephrotic syndrome with sensorineural deafness. J Clin Invest 2011; 121:2013.
4. Ozaltin F. Primary coenzyme Q10 (CoQ 10) deficiencies and related nephropathies. Pediatr Nephrol 2014; 29:961.
Ashraf S, Gee HY, Woerner S, et al. ADCK4 mutations promote steroid-resistant nephrotic syndrome through CoQ10 biosynthesis disruption. J Clin Invest 2013; 123:5179.
