肿瘤相关性肾小球疾病

2019-04-29 20:55 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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上一篇文章我们回顾了肿瘤相关性急性肾损伤。其实,肾小球疾病也与 多种实体和血液系统的恶性肿瘤有关。此外,许多与化疗药物和干细胞移植后有关的肾小球损伤也有报道。这些肾小球损伤大最可能由于肿瘤细胞产生的异常产物所导致,但是确切的发病机制尚不清楚。肿瘤相关性肾小球病的治疗主要是靶向原发恶性肿瘤的治疗。来自耶鲁大学医学院肾脏科的 Mark A.Perazella 教授和来自弗吉尼亚大学医学院肾脏科的 Mitchell H. Rosner 教授共同撰写此综述,回顾了与肿瘤、化疗和造血干细胞移植等相关的肾小球疾病。

一、实体肿瘤相关性肾小球疾病

1. 膜性肾病(MN)

MN 是实体肿瘤患者中最常见的肾小球疾病病理类型。与 MN 有关的实体肿瘤常见的有:支气管肺癌、胃肠道肿瘤、肾癌、前列腺癌和胸腺瘤。其它有报道的还有:结直肠癌、胰腺癌、食管癌和肝癌 。

鉴别原发性 MN 和恶性肿瘤相关的继发性 MN 很困难。在既往有肿瘤病史的患者中如果出现蛋白尿或肾病综合征,我们要高度怀疑继发性肾小球疾病。同样,在诊断肿瘤的一年内出现蛋白尿也应该高度怀疑继发性肾小球疾病。有研究报道:年龄>65 岁和吸烟>20 包/年是副肿瘤性 MN 的危险因素。

表-1   原发性和肿瘤相关继发性 MN 的鉴别诊断                                                                                   


比较的特征

原发性 MN

实体肿瘤相关性 MN

病史

年龄较轻,无吸烟史

年龄>65 岁,吸烟>20 包/年

血清学标志物

血清中出现循环抗 PLA2R 抗体

血清中无循环抗 PLA2R 抗体

肾活检标本的病理线索

主要是肾小球 IgG4 沉积

肾小球 PLA2R 染色阳性增强

<8 个炎细胞/肾小球

主要是肾小球 IgG1/2 沉积

肾小球 PLA2R 染色正常

>8 个炎细胞/肾小球


同理,当评估一个 MN 患者时,如果排除了其它一些已知原因,进行常规的年龄和性别适当的肿瘤筛查是合理的。在肺癌高风险患者中,应该进行低剂量肺部 CT 检查。从肾活检开始,肿瘤的风险持续 ≥ 5 年。这很可能是由于恶性肿瘤进展缓慢、使用细胞毒性药物治疗 MN 或加强监测所致。因此,即使在诊断 MN 时的初筛没有发现肿瘤,也需要密切的医学随访。

实体肿瘤与 MN 有关,可能的机制如下:(1)原位免疫复合物形成:针对肿瘤抗原的抗体形成,或者针对与足细胞抗原相似的肿瘤抗原的抗体形成,位于上皮下部位。(2)肿瘤抗原可能形成循环免疫复合物,随后被肾小球毛细血管捕获。(3)外部因素,如致癌性病毒感染或免疫功能改变,可引起恶性肿瘤和 MN。

2. 其它肾小球疾病

有报道微小病变肾病(MCD)与实体肿瘤,如肺癌、肾细胞癌和胸腺瘤等有关。比较少见的是与胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和卵巢癌有关。也有观察到局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)与肾细胞癌、胸腺瘤有关,比较少见的与肺癌、乳腺癌和食管癌有关。膜增生性肾小球肾炎(MPGN)样损伤在肺癌、肾癌和胃癌中有描述报道过。

Mustonen 等第一个报道了 IgA 肾病与呼吸道、口腔粘膜和鼻咽部实体肿瘤有关。肾细胞癌是与 IgA 肾病相关的最常见的实体恶性肿瘤。治疗基础疾病肿瘤改善了 IgA 肾病病情。

很少有实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤与成人过敏性紫癜(HSP)有关。毛细血管内肾小球肾炎是成人 HSP 患者肾活检标本中最常见的病理形式。年龄较大和男性是明确的肿瘤相关性 HSP 的危险因素。

新月体性肾小球肾炎(CGN)与肾细胞癌、胃癌和肺癌有关。血栓性微血管病(TMA)与产生胃粘蛋白的胃癌、肺癌和乳腺癌有关。在这些患者中,ADAMTS13 活性未受损,对血浆置换的治疗效果差。

这些实体恶性肿瘤与肾小球疾病之间关系的确切机制还不是很清楚。动物实验表明,T 细胞反应可能是发生副肿瘤性肾小球疾病的关键。Th1 为主的应答与增生性和新月体性肾小球肾炎有关,而 Th2 型反应与膜型损伤有关。肿瘤相关的 MCD 可能与血管内皮生长因子(VEGF)产生有关。VEGF 过表达导致塌陷型 FSGS,而 VEGF 低表达与 TMA 样损伤有关。

二、胸腺瘤相关性肾小球疾病

与胸腺瘤相关最常见的肾小球病是 MCD。胸腺瘤相关性肾小球病患病率是 2%。其它肾小球损害还包括:MN、FSGS、CGN 和狼疮样肾炎。MN 与上皮细胞起源的胸腺瘤相关,而 MCD 与淋巴细胞为主的胸腺瘤有关。胸腺瘤相关性 MN 的发病机制似乎与实体肿瘤相关性 MN 相似,胸腺瘤相关性 MN 很可能与 T 细胞功能障碍有关。研究证实了 T 细胞,尤其是 Th2 亚型,在胸腺瘤相关的肾病综合征中的作用。

三、血液系统恶性肿瘤相关性肾小球疾病

1. 微小病变病(MCD)

MCD 通常与何杰金氏病(HL)有关,常常发生在诊断恶性肿瘤时。也有报道 MCD 发生在淋巴瘤之前数月。如果 MCD 对激素治疗效果不佳,应该怀疑潜在是否有淋巴瘤。病例系列报道发现,同时诊断 HL 和 MCD 与对化疗有应答蛋白尿缓解有关。

Th2 有关的细胞因子和 IL-13 在 HL 中会导致炎症反应。大鼠的试验显示 IL-13 过表达会导致蛋白尿、低蛋白血症和高胆固醇血症。大鼠的肾活检标本显示足突融合,提示 MCD 样病理改变。

2. 膜增生性肾小球肾炎(MPGN)

一项纳入 42 例肾小球病伴慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者的研究发现,在这些患者中,36 例有肾病综合征。最常见的病理类型是 MPGN,接下来是 MN。另一项纳入 13 名肾小球疾病伴 CLL 或高分化淋巴细胞性淋巴瘤患者的研究发现,大多数患者都有 MPGN 样损伤。大部分 MPGN 患者与冷球蛋白血症有关。

肾活检标本上 MPGN 样损害也可以是未诊断的淋巴浆细胞性恶性肿瘤发展的线索。Sethi 等人报道了 MPGN 与 MGUS 之间的关系。结果显示,骨髓活检正常的单克隆免疫球蛋白病患者在肾活检中有颗粒状免疫沉积物,与血清和尿液中的单克隆蛋白有关。单克隆性γ球蛋白病可见于其它淋巴浆细胞疾病,包括低级别 B 细胞淋巴瘤、CLL 和多发性骨髓瘤。虽然未证实直接关系,但目前的观察结果提示这一可能性。

3. 与骨髓增生性疾病相关的肾小球疾病

骨髓增生性疾病包括:慢性粒细胞性白血病(CML)、真性红细胞增多症(PCV)和原发性血小板增多症。与骨髓增生性疾病相关的肾小球疾病通常都是晚期并发症,预后较差,大部分患者肾损伤会不断进展。PCV 和原发性血小板增多症与 FSGS 和系膜增生性肾小球疾病有关。PCV 和原发性血小板增多症中肾小球疾病的患病率大约为 3%-4%。CML 最不可能与肾小球病理学有关。也有报道,FSGS 伴何杰金氏淋巴瘤,对化疗反应良好。

4. 其它与增生性疾病有关的肾小球疾病

也有报道称,MN 与慢性淋巴细胞性白血病(CLL)有关,但是较 MPGN 少见。在一例皮肤 T 细胞淋巴瘤的患者中有报道 IgA 肾病。纤维性肾小球肾炎(FGN)和免疫触须样肾小球病(ITG)是一类罕见的疾病,其特征是形成有组织的肾小球沉积物。这些疾病可以作为原发疾病或继发于系统性疾病,主要是淋巴增生性疾病。与 FGN 相比,ITG 与肿瘤(主要是副蛋白血症和 CLL)更为密切相关。肾活检结果为 ITG 时,应该进行潜在的血液系统恶性肿瘤的检查。治疗是直接针对潜在的恶性肿瘤。

肾小球疾病也与噬血综合征有关。这种综合征最常与 EB 病毒有关,然而,它也被描述为 T 细胞淋巴瘤。有研究报道了噬血综合征患者发生肾病综合征,肾活检标本显示肾小球损害由 MCD、FSGS 和 TMA 组成。在缺乏致病性病毒感染的情况下,噬血综合征通常采用免疫抑制疗法治疗,但肾脏结局不确定。

表-2 总结了不同实体肿瘤中常见的肾脏病病理类型


恶性肿瘤类型

报道的肾小球疾病类型

肺癌

MN、MCD、MPGN、IgAN、FSGS、CGN、TMA

肠癌

MN、MCD、CGN

胃癌

MN、MPGN、CGN、TMA

胰腺癌

MN、MCD、IgAN

膀胱癌

MCD

肾细胞癌

AAA、CGN、IgAN、MCD、FSGS、MPGN

前列腺癌

MN、CGN

乳腺癌

MN、FSGS、MPGN、TMA

食管癌

MPGN、FSGS

胃肠道间质瘤

AA 淀粉样变性(AAA)

脾脏肉瘤

AAA

头颈部肿瘤

MN、IgAN

Wilms』瘤

MN、MPGN

畸胎瘤

MN

卵巢肿瘤

MN、MCD

宫颈癌

MN

子宫内膜癌

MN

舌癌

IgAN

胸膜间皮瘤

MCD

黑色素瘤

MN、MPGN

皮肤癌(基底细胞和 鳞状细胞)

MN

嗜铬细胞瘤

MN

胸腺瘤

MCD、FSGS、CGN、MPGN

何杰金氏病

MCD、MN、MPGN、IgAN、FSGS、CGN、AAA、抗 GBM 病

非何杰金氏病

MN、MCD、MPGN、IgAN、FSGS

慢性淋巴细胞性白血病

MN、MCD、MPGN、FSGS、CGN

急性粒细胞性白血病

MN、FSGS

慢性粒细胞性白血病

MN、MCD、MPGN

意义未明的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)

MPGN

T 细胞白血病

FSGS


四、造血干细胞移植相关性肾小球疾病

在骨髓造血干细胞移植(HSCT)患者中,伴有肾病范围蛋白尿患者的肾活检结果包括:MN、MCD 和 FSGS。

1. 慢性移植物抗宿主病(GVHD)

MN 占 HSCT 相关性肾小球疾病的绝大多数,接下来是 MCD。当此类患者中出现 MCD 时,应谨慎排除原发性血液系统恶性肿瘤的复发。

Brukamp 等人的文献回顾显示,停止免疫抑制治疗不久后发生肾病综合征与诊断慢性 GVHD 之间密切的时间关系。Luo 等人研究了同种异体 HSCT 后肾病综合征的病因和发病机制,发现其与慢性 GVHD 的发生有关。

同种异体 HSCT 同样也可以在并未发生 GVHD 的患者中发生肾小球疾病。很可能是由于免疫功能失调导致肾病综合征继发于诱导剂或这些肾小球疾病是新发的。T 细胞削减的 HSCT 受者高度不易发生肾小球疾病。

2.HSCT 后的血栓性微血管病(TMA)

HSCT 后的 TMA 也被称为「骨髓移植肾病」,在某些特殊情况下也被称为「放射性肾病」。HSCT 相关性 TMA 的诊断标准包括:血液中破碎红细胞比例>4%,持续性或进行性血小板减少,乳酸脱氢酶突然持续增加,并且血清结合珠蛋白减少。

研究表明:急性 GVHD 分级 2-4 级、高龄、女性和总体放射剂量>12 Gy 是发生 TMA 的危险因素。TMA 还可发生在并未使用钙调磷酸酶抑制剂和并不存在 GVHD 的 T 细胞削减的患者中。HSCT 相关性 TMA 治疗通常是控制血压和蛋白尿等支持性治疗。未证实血浆置换有效。

五、化疗相关性肾小球疾病

1. 血栓性微血管病(TMA)

丝裂霉素 C,一种烷化剂,用来治疗乳腺癌、胃肠肿瘤和胰腺癌。可以导致 TMA 样综合征。其肾毒性是剂量依赖性的,通常在累积剂量>40-60 mg/m2 后出现。

吉西他滨,常用于胰腺癌、尿路上皮癌和卵巢癌,已被证实可以导致 TMA。停用这些药物可以改善 TMA。

卡非佐米是第二代蛋白酶体抑制剂,用于复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗。近期有病例报道 TMA 与使用该药有关。其中一例肾活检证实 TMA。治疗选择包括:停用药物、血浆置换治疗的重要性尚不明确。

Kwa 等人报道了卵巢癌复发患者使用脂质体阿霉素多年出现 TMA 的病例。

2. 双磷酸盐诱导的肾小球损伤

帕米膦酸盐用于治疗骨髓瘤中恶性肿瘤相关的骨疾病。Markowitz 等人发现帕米膦酸盐导致肾活检证实的 FSGS。也有报道帕米膦酸盐可导致 MCD。

3. 干扰素诱导的肾小球损伤

干扰素(IFN)-α、β和γ与中度蛋白尿有关。Markowitz 等人报道了 11 例在接受 IFN 治疗期间发生塌陷型 FSGS 的病例。在短期治疗后,IFN-α发生了显著的蛋白尿和肾功能衰竭。在长期治疗后,接受 IFN-β治疗的患者发生蛋白尿。

作者还另外回顾了 21 项 IFN 有关的肾小球病病例。其中 13 例患者是 FSGS,剩余的是 MCD。损伤的机制还不完全清楚。通过改变细胞增生和细胞代谢,IFN 对足细胞有直接的效应。IFN 的间接效应可能是由于适应性免疫机制通过产生 IL-6 和 IL-13 增强了巨噬细胞活化。当 IFN-α用于治疗 CML 时,有报道与 TMA 有关。

4. 钙调磷酸酶抑制剂(CNI)和哺乳动物靶向雷帕霉素(mTOR)抑制剂

CNIs 可较少导 TMA 伴肾小球损伤。组织学上与其它病因导致的 TMA 难以区分。治疗上唯一的共识就是停用 CNIs。

mTOR 抑制剂,例如西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司,可以在肾移植患者中发生包括 TMA 和 FSGS 在内的并发症。在肾移植的文献中也有报道 MCD、MN、FSGS、MPGN 和 IgAN 与西罗莫司有关。有推测认为西罗莫司诱导的蛋白尿与塌陷型 FSGS 有关,而这一病变又与足细胞上 VEGF 过表达有关。

5. 抗血管新生药物

抗血管新生的药物主要用于晚期实体肿瘤。目前常用的有:抗 VEGF 单抗(贝伐单抗)和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)单抗(舒尼替尼和索拉非尼)。已观察到这两种药物可导致高血压、蛋白尿和肾血管损伤,表现为蛋白尿和 TMA。VEGF 维持肾小球内皮细胞、足细胞、系膜细胞和管周毛细血管的正常功能。因此,抑制 VEGF 可以引起剂量依赖性蛋白尿、内皮细胞肿胀和剥离、内皮细胞空泡化,SD 膜破裂,nephrin 下调。在大多数病例中,蛋白尿和高血压会随着停药而缓解或显著改善。在肾活检标本中,VEGF 抑制剂更多表现为 TMA 或局限于肾脏的 TMA,而 TKIs 更多表现为 MCD 或 MCD/FSGS。

6. 新型化疗药物相关性肾小球疾病

目前临床实践中有几种新型的化疗药物。最近十年关于这些新药肾毒性的报道也逐渐增多。Clofaribine(氯法立滨)是一种嘌呤核苷类似物,用于治疗复发性或难治性儿童急性淋巴细胞白血病和成人急性髓细胞白血病。肾毒性最常表现为血清肌酐水平升高。Kintzel 等人报道了使用 Clofaribine 后出现 AKI 伴肾病范围的蛋白尿,但是很遗憾没有取得肾活检标本。

伊普利单抗是一种针对细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 的抗人单克隆抗体。FDA 批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。伊普利单抗相关 AKI 伴肾病范围蛋白尿的一位患者的肾活检结果显示为狼疮性肾炎伴 dsDNA 抗体阳性。该药也有急性肉芽肿性间质性肾炎的病例报道。

已知蒽环类药物如柔红霉素和阿霉素,可引起肾病综合征,其肾损害与 MCD、FSGS(NOS 型)或塌陷型肾小球病一致。

表 3   与肾小球毒性有关的化疗药物


参与的细胞类型

化疗药物

肾小球上皮细胞(足细胞)


微小病变病(MCD)

IFN-α和β、帕米膦酸盐、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、mTOR 抑制剂

局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)

IFN-α和γ、帕米膦酸盐、酪氨酸激酶抑制剂、Clofarabine、蒽环类抗生素、mTOR 抑制剂

其它肾小球病

伊普利单抗、mTOR 抑制剂

肾小球内皮细胞


血栓性微血管病(TMA)

丝裂霉素 C、吉西他滨、顺铂、卡铂、阿糖胞苷、洛莫司汀、他莫昔芬、博来霉素、硼替佐米、卡非佐米、蒽环类、羟基脲


Take Home Points

1. 许多实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤与不同的肾小球疾病有关。

2. 多项肿瘤相关性肾小球疾病的病例个案报道和病例系列报道显示,治疗肿瘤可能会使肾小球疾病的进展缓解。

3.MN 经典的与实体恶性肿瘤相关,MCD 常常与血液系统恶性肿瘤有关,尤其是与何杰金氏淋巴瘤有关。

4. 逐渐越来越认识到 MPGN 与慢性血液系统恶性肿瘤(如慢性淋巴细胞白血病)有关。

5. 化疗药可引起肾小球疾病,最常见的是与靶向治疗相关的 TMA。

编辑: 徐德宇

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