ANCA 相关性血管炎是导致中老年人继发性肾脏病的常见病因之一。关于 ANCA 相关性血管炎的诱导治疗和维持治疗方案有许多种。来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肾脏科的 Jonathan J. Hogan 教授结合一个实际的病例，重点讨论了 ANCA 相关性血管炎诱导期和维持期的治疗。文章发表在近期的 CJASN 杂志上。
病例介绍
70 岁男性，既往有高脂血症病史。此次因「迁移性多发性关节炎，累及肩膀和右手腕」来诊。X 光片显示关节退行性疾病的迹象。予以布洛芬口服，疼痛有所减轻。四周后，他出现急性双侧肩痛和运动时呼吸困难。
体格检查：BP 146/84 mmHg，氧饱和度正常，双侧肩关节旋转轻度疼痛。肺部听诊可闻及双侧呼气性喘息。
实验室检查：血肌酐 1.4 mg/dl（基线 0.8 mg/dl），血尿酸 4.9 mg/dl（正常范围 4.8-8.7 mg/dl），ESR 102 mm/h。尿液分析：蛋白 2+，潜血 3+，白细胞 10-20/HP，红细胞 5-10/HP。补体 C3 和 C4、类风湿因子 RF 和抗核抗体 ANA 均正常。
他的肩膀疼痛加剧，下肢和上肢出现了紫癜样的皮疹，遂收入院。血肌酐 6.7 mg/dl，尿液分析：蛋白 2+，潜血 3+，白细胞 10-20/HP，红细胞 20-50/HP。随机尿尿蛋白/肌酐比值（ACR）700 mg/g。酶联免疫分析显示 ANCA 为弥漫性细胞质染色模式，血清抗蛋白酶 3（PR3）抗体为 182U/ml（正常<20U/ml），而抗髓过氧化物酶抗体和抗肾小球基底膜抗体水平在正常范围内。胸部 CT 平扫显示双肺底磨砂玻璃不透明。患者没有咯血或鼻出血。
患者进行了肾活检，显示寡免疫复合物新月体性肾小球肾炎，伴中重度肾小球和肾间质纤维化以及肾小管萎缩（图 A-C）。
图 A 光镜显示肾小球内纤维细胞性新月体和纤维性新月体以及局灶性肾小球硬化。中重度的间质纤维化和肾小管萎缩。（PAS 染色*100 倍）图 B 一个伴纤维细胞性新月体和纤维蛋白沉积的肾小球（HE 染色*400 倍）
图 3 免疫荧光 IgG 染色（放大 400 倍）
下列哪项治疗策略对该病例合适？
A. 血浆置换治疗联合大剂量激素的诱导治疗
B. 利妥昔单抗联合大剂量激素的诱导治疗
C. 吗替麦考酚酯联合大剂量激素的诱导治疗
D. 为透析做准备，不推荐免疫抑制治疗
正确答案：B
该患者具有与 ANCA 相关性血管炎较差结局有关的特征，包括：起病时即表现为严重的肾功能不全、肾活检病理显示全球硬化的肾小球比例较高和严重的间质纤维化。根据肾小球受累的比例和肾小球损伤的严重程度，2010 年对 ANCA 相关性肾小球肾炎的组织病理学进行了分类。目前这种分类标准已在多个队列中被证实是一种预测预后的工具。
在问题 1 中，只有 B 选项包含有一线治疗方案（即糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗），适合 ANCA 相关性血管炎伴肾脏受累的患者。美国 FDA 推荐利妥昔单抗治疗 ANCA 相关性血管炎的剂量为 375 mg/m2，每 4 周 1 次。
对于 eGFR 严重降低的患者，支持使用以利妥昔单抗为基础治疗方案的数据仍存在争议。回顾性病例研究的数据描述了较高的缓解率、eGFR 改善、eGFR<20 ml/min/1.73m2的患者使用利妥昔单抗为基础的治疗后脱离透析的比例高。这些患者中有很多人也同时接受了环磷酰胺和/或血浆置换治疗。
在严重的 ANCA 相关性血管炎中血浆置换作为辅助治疗的作用也仍存在争议。在严重肾脏血管炎的患者中，血浆置换或大剂量甲强龙作为重症肾脏血管炎的辅助治疗的 RCT 结果发现：血清肌酐>5.8 mg/dl，接受环磷酰胺、口服强的松和血浆置换三联治疗的患者与静脉注射甲强龙、环磷酰胺和口服强的松（不伴血浆置换）的患者相比，在第 12 个月时脱离透析的比例较高（43% vs 19%）。然而，未观察到短期生存获益，也没有观察到长期复合终点（进入终末期肾病 ESKD 或发生死亡）的改善。
国际性 RCT 评估了血浆置换和激素剂量在 ANCA 相关性血管炎治疗中的作用。初步结果显示：辅以血浆置换治疗在患者进入 ESKD 或死亡方面没有差异。（RCT 研究注册号：NCT 00987389）。对于严重的 ANCA 相关性血管炎，吗替麦考酚酯不是一线治疗药物。
继续病例介绍
患者接受静脉甲强龙 1000 mg/天*3 天，序贯强的松 60 mg/天口服，每 4 周 1 次利妥昔单抗 375 mg/m2。6 个月后强的松逐渐减量至 5 mg/天。他的皮疹症状改善了，无关节痛或呼吸急促。血肌酐是 3.5 mg/dl，ESR 23 mm/h，抗 PR3 抗体滴度 35U/ml。尿液分析：蛋白 2+，白细胞 2-5 个/HP，红细胞 2-5/HP。他的尿蛋白/肌酐比值是 1500 mg/g。复查胸部 CT 显示磨玻璃样病变改善。
对该患者最合适的评价和推荐治疗方案是什么？
A. 他进入了缓解阶段，处方利妥昔单抗维持治疗。
B. 他进入了缓解阶段，处方硫唑嘌呤维持治疗。
C. 他的蛋白尿在增加，处方第二疗程的诱导治疗：环磷酰胺联合大剂量糖皮质激素。
D. 他进入了缓解阶段，仍有蛋白尿，予以血管紧张素系统阻断剂，逐渐减量强的松至停用。
正确答案：A
在伯明翰血管炎活动性评分的基础上，该患者的疾病活动性指数已经改善。然而，通常需要维持治疗预防复发，尤其是具有危险因素，如 PR3 抗体阳性、肺或上呼吸道受累、ANCA 滴度升高或持续升高、之前曾有复发的患者。
比较利妥昔单抗和硫唑嘌呤作为 ANCA 相关性血管炎维持治疗的研究发现，经过环磷酰胺治疗后缓解的患者，利妥昔单抗维持治疗与较低的复发率有关（29% vs 5%，复发的 HR 比值为 6.61，95%CI 1.56-27.96），不良事件率两者相似。正在进行的利妥昔单抗对血管炎维持治疗的研究比较了经过利妥昔单抗诱导治疗后，利妥昔单抗和硫唑嘌呤作为 ANCA 相关性血管炎缓解期维持治疗的效果（RCT 研究注册号：NCT 01697267）。
尚未明确理想的利妥昔单抗维持治疗方案。在 ANCA 相关性血管炎中比较利妥昔单抗和硫唑嘌呤的 2 期临床试验发现，与利妥昔单抗个性化剂量（基于外周血 CD19 阳性 B 细胞的恢复情况和每 4 个月出现 ANCA 复现/滴度升高的检测结果来调整剂量）相比，混合剂量（第 0 天和第 14 天，然后第 6 个月、第 12 个月和第 18 个月时，予以静脉 500 mg）与较低的复发率无关（9.9% vs 17.3%, P = 0.22）。该研究的一个重要发现是，CD19 阳性 B 细胞恢复和 ANCA 滴度水平并不是疾病复发可靠的预测指标，因为在 45% 的复发病例中未检测到外周 B 细胞，还有 18% 的病例中外周 B 细胞和 ANCA 双阴性。
还不清楚理想的维持治疗时长，关于利妥昔单抗在 ANCA 相关性血管炎人群中维持治疗的长期风险也还不清楚。
在 ANCA 相关性肾小球肾炎中，显微镜下血尿是疾病活动和复发风险的一个重要标志物。最近一项研究证实，持续蛋白尿并不是疾病复发的一个独立风险因素，也没有数据支持在 ANCA 相关性血管炎中使用肾素血管紧张素系统的阻断剂。
继续病例介绍
患者开始接受利妥昔单抗 500 mg 每 6 个月 1 次和强的松 5 mg/天的维持治疗。由于关注到肾脏复发会导致 ESKD，而且他的高龄使其不能成为肾移植的最佳候选人，因此他不得不继续每 6 个月 1 次的利妥昔单抗维持治疗。在他起病的 4 年后，最近一次血肌酐是 2.8 mg/dl，ESR 是 10 mm/h，抗 PR3 滴度是 2U。尿液分析显示：尿蛋白阴性，隐血阴性，高倍镜下也没有红细胞和白细胞。
