患者，男性，65 岁。
1 周前无明显诱因下出现精神行为异常，表现为视幻觉、时间地点错乱、记忆力下降等，至当地医院就诊，查头颅 MR 示：右侧侧脑室三角可疑病灶伴周围渗出，两侧大脑皮层下多发病灶。为进一步诊治，来我院急诊，2019-04-18 血氨 52μmol/L；头颅 CT：右顶枕颞岛叶大片低密度区；2019-04-19 头颅增强 MR：颅内多发异常信号灶，脑膜多发异常强化，感染性病变首先考虑，转移瘤不除外。予门冬氨酸鸟氨酸注射液降血氨、乳果糖通便、头孢曲松抗感染、及护肝护胃等对症处理，患者无明显好转，为求进一步诊治，收住我科治疗。
患者乙肝肝硬化病史数年，长期口服恩替卡韦抗病毒；2 年前发现「原发性肝癌」，介入治疗 2 次。
2019-04-18 头颅 CT：右顶枕颞岛叶大片低密度区
2019-04-19 头颅增强 MR：颅内多发异常信号灶，脑膜多发异常强化，感染性病变首先考虑，转移瘤不除外。
神经内科会诊意见：颅内多发病灶待查：颅内感染？脑转移瘤？炎性脱髓鞘？
入院诊断：1、疑似颅内感染；2、原发性肝癌颅内转移待排；3、乙型肝炎肝硬化；4、陈旧性肺结核；5、脾切除术后
2019-04-21 血常规+CRP：白细胞计数 3.81x10^9/L；中性粒细胞分类 63.7%；CRP 6.2 mg/L；肿瘤标志物：AFP48.7 μg/L；CEA5.7 μg/L；生化、凝血功能等未见异常。
2019-04-22 行腰椎穿刺术，脑脊液压力 190 mmH2O，外观黄色浑浊。脑脊液有核细胞计数 50.0 个/μl、淋巴细胞 60.0%、中性细胞分类 10.0%；脑脊液生化：乳酸脱氢酶 53U/L，乳酸 2.28 mmol/L，脑脊液蛋白定量 378.0 mg/dl，糖定量 2.36 mmol/L，氯化物 121.7 mmol/L，腺苷脱氨酶 3U/L；新型隐球菌荚膜抗原阳性，墨汁染色、粘液卡红染色、美兰染色均未见新型隐球菌。
2019-04-24 腹部增强 CT：「原发性肝癌介入术后」改变，考虑肿瘤残留或复发可能，伴门静脉癌栓形成。肝硬化，食管、胃底静脉曲张，门静脉侧支循环开放；脾脏切除术后改变。
虽然患者脑脊液中未找到隐球菌，由于隐球菌荚膜抗原乳胶凝集试验特异性高，故该患隐球菌性脑膜脑炎诊断成立，同时联系检验科，建议延长脑脊液培养时间。考虑患者肝癌 TACE 术后，目前肿瘤残留或复发可能，而抗隐球菌的疗程长，治疗药物有一定的肝肾毒性，故建议患者先行肝癌介入治疗后再予抗隐球菌治疗。
2019-04-26 行肝动脉栓塞术，腹腔干及肠系膜上动脉造影提示右肝肿瘤异常染色，供血动脉为肝右动脉分支，导管选至肝右动脉先灌注雷替曲塞 4 mg，再用碘化油 3 ml 栓塞。患者术后恢复良好。
2019-05-02 起予氟胞嘧啶针 2.5 g 静脉滴注 q8 h、两性霉素 B（3 mg 起，每日逐渐加量）抗隐球菌治疗，同时地塞米松抗炎。
治疗期间患者精神行为异常症状好转明显，脑脊液蛋白含量逐步下降，糖逐步升高。治疗过程中脑脊液检查变化见下表。2019.5.17 复查头颅 MR，提示病灶较前明显吸收。
日期 | 有核细胞数（个/μl） | 脑脊液蛋白（mg/dl） | 脑脊液糖（mmol/L） |
4.22 | 50 | 378 | 2.36 |
4.29 | 30 | 312.3 | 2.31 |
5.7 | 0 | 138.7 | 3.55 |
5.14 | 10 | 82.3 | 4.67 |
2019.5.17 复查头颅 MR：病灶较前明显吸收
此时患者抗隐球菌诱导期治疗（两性霉素 B+氟胞嘧啶）已持续 15 天，因患者肌酐升高至 221.4μmol/L，并出现顽固性低钾，2019-05-18 起改为高剂量氟康唑（600 mg qd）继续治疗。后患者因经济原因，回当地医院继续治疗。
本例中患者以精神行为异常起病，未诉有头痛、发热等症状，有肝硬化、肝癌病史，血氨水平轻度升高，容易使人首先联想到肝性脑病。但患者无明显肝性脑病的诱因，且补充支链氨基酸、酸化肠道等治疗效果不佳，影像学中头颅多发病灶无法用肝性脑病解释。腰椎穿刺提示颅压升高，脑脊液蛋白明显升高，糖含量下降，有核细胞数轻度升高。最终，脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性，明确了隐脑的诊断。
隐球菌在自然环境中广泛存在，隐球菌经肺部吸入，可播散至各大器官，主要受累靶器官为肺和脑。隐球菌病可发生在 HIV、非 HIV 和免疫正常人群中。本例患者合并有肝硬化和肝脏恶性肿瘤，存在隐球菌感染的高危因素。目前，我国隐球菌性脑膜炎患者中无潜在疾病的免疫功能正常宿主比例越来越高，有学者认为可能与其携带有罕见的原发性免疫缺陷，如特发性 CD4+淋巴细胞减少症、抗 IFN-γ自身抗体、慢性肉芽肿性疾病等有关。
隐球菌性脑膜炎的病死率仍然较高，这可能与诊断的延误有关。因此，早期的规范诊治十分重要。相比传统检测方法，隐球菌抗原检测的阳性率高，尤其是血清隐球菌抗原。在本例中，即使延长了脑脊液培养时间至 2 个月，最终结果仍为阴性。两性霉素 B（0.5-0.7 mg/kg.d）联合氟胞嘧啶（100 mg/kg.d）为诱导期治疗的首选，推荐诱导期治疗时间至少 4 周。而对于难治性隐球菌性脑膜炎，比如本例中的肾功能不全或两性霉素 B 不耐受，新版的专家共识推荐高剂量氟康唑（600-800 mg/d）替代，同时高剂量氟康唑需贯穿巩固期治疗全程（巩固期治疗时间至少 6 周）。
参考文献：
1. 隐球菌性脑膜炎诊治专家共识. 2018;57(5):317-323.
2. Cryptococcal meningitis: epidemiology, immunology, diagnosis and therapy. Nat Rev Neurol. 2017 Jan;13(1):13-24.
3. Multisite validation of cryptococcal antigen lateral flow assay and quantification by laser thermal contrast. Emerg Infect Dis. 2014 Jan;20(1):45-53
