药物诱导的近端肾小管功能障碍一例

2020-01-19 12:40 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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来自瑞士苏黎世大学医学院肾脏科的 Andrew M. Hall 和 Robert J. Unwin 医生在近期的 CJASN 杂志上发表了一篇药物诱导的近端肾小管功能障碍的病例报道,并结合该病例对 Fanconi 综合征进行了全面的综述。我们一起来学习一下。

临床病例

因为在过去的几个月里肾功能不断恶化,一位 22 岁的男性被转诊至肾内科门诊。他有遗传性贫血病史,需要终生反复输血,这导致了与铁超载相关的并发症。因此他接受了常规的铁螯合治疗,几个月前从去铁胺转换为 deferasirox。

来诊时,他的肾脏排泄功能中度受损,eGFR 为 52 ml/min/1.73m2。其它血检报告提示低磷血症 2.29 mg/dl(正常范围 2.69-4.50)、代谢性酸中毒 20 mmol/L(正常范围 22-29)、碱性磷酸酶水平升高,为 244IU/L(正常<140)。尿蛋白/肌酐排泄量显著升高达到 124 mg/mmol(1240 mg/g),但是尿白蛋白排泄量仅仅只是轻度异常。双能 X 线吸收仪扫描显示骨密度降低。

肾脏排泄功能中度受损、低磷血症、代谢性酸中毒和非白蛋白尿排泄为主的临床特点符合近端肾小管功能缺损的特点,符合 Fanconi 综合征的诊断。在该病例中,肾脏疾病的发生与开始 deferasirox 治疗之间的关系意味着这种药物的毒性是最有可能的原因,骨脱钙可能继发于磷酸盐的减少。铁在肾小管中的沉积也可能在全身铁负荷超载患者 CKD 的发生中起作用。

Fanconi 综合征的病因

Fanconi 综合征有多种不同种类的已知病因。遗传性病因多发生在儿童时期,包括胱氨酸症、线粒体细胞病变和各种先天性代谢紊乱。Fanconi 综合征在成人期起病通常是继发于获得性近端肾小管损害,如轻链病和药物毒性。

虽然还不是很清楚 Fanconi 综合征的发病机制,但从广义上来讲,大多数损伤主要是针对溶酶体系统或线粒体。近端肾小管有高度发达的溶酶体系统,不仅负责滤过蛋白的内吞作用,还负责转运蛋白的运输和再循环。有些特殊的 Fanconi 综合征的遗传形式,比如 Dent 病和 Lowe 综合征,是由于蛋白质(分别是 CLC-5 和 OCRL)突变引起的,这些突变在溶酶体的功能中具有重要的意义。

近端肾小管细胞线粒体密集,需要产生足够的 ATP 来驱动溶质的运输。线粒体功能在近端肾小管中的重要性通过 Fanconi 综合征是线粒体细胞病变患儿中最常见的肾脏表现得以证实,也被最近发现的影响线粒体功能的基因突变会导致常染色体显性遗传性 Fanconi 综合征所证实。近端肾小管对线粒体损伤尤其易感,因为它缺乏通过厌氧糖酵解途径产生 ATP 所必需的酶。

与肝脏一样,近端肾小管也是机体对外来物质的主要排泄途径。近端肾小管细胞表达大量的有机离子转运蛋白,它们可以从血液中吸收药物并分泌到尿液中。

不幸的是,许多临床上使用的药物都是有肾毒性的,可以导致 Fanconi 综合征。这类药物的例子包括庆大霉素、万古霉素、异环磷酰胺、顺铂和替诺福韦。在大多数情况下,毒性的确切机制还不是很清楚,但肾活检中经常看到线粒体异常,表明这些细胞器是主要靶点。为什么只有一部分患者服用特定的药物会产生毒性也不清楚,但可能与潜在的药物基因组因素(如药物转运子的遗传多态性)有关。各种环境毒素,包括镉和马兜铃酸也能引起 Fanconi 综合征。

Deferasirox 的初步安全性研究显示,它经常引起血清肌酐的小幅度上升。随后在文献中出现了许多报道,描述了由 deferasirox 导致的近端肾小管功能不全和 Fanconi 综合征的患者,导致在处方上增加了黑框警告信息。肾毒性机制有待阐明。铁是线粒体代谢的关键因子,并且体外研究已经报道了由去铁氧烷引起的线粒体毒性的一些证据。然而,值得注意的是,其它铁螯合剂已经使用了几十年而没有引起 Fanconi 综合征,这就增加了 deferasirox 具有独立于铁螯合物之外的靶外效应的可能性。

Fanconi 综合征的诊断

哪些 Fanconi 综合征患者需要进一步检查取决于损伤的严重程度和诊断的确定性。近端肾小管功能障碍的筛查检查包括蛋白尿的测量、非糖尿病性糖尿的检查和评估肾脏对磷酸盐的处理。因为尿白蛋白排泄在很大程度上反映了肾小球功能障碍,所以这不是一个敏感的试验。

尿中小分子量蛋白质(如视黄醇结合蛋白和β-2 微球蛋白)排泄水平升高,是近端肾小管功能障碍最敏感的标志物,可以定量地显示缺陷的严重程度。但是,孤立性肾小管蛋白尿的长期临床意义尚不清楚。如果不能测量小分子量蛋白质,那么点尿的尿蛋白/肌酐比值是一个合理的替代方案。而尿蛋白/肌酐比值与尿白蛋白排泄量之间的差异会增加肾小管性蛋白尿的可能性。

缺乏高血糖的糖尿是近端肾小管功能障碍的经典征象,但由于近端小管中葡萄糖的大量摄取能力,这通常是相当晚的征象。血磷水平常常随着 GFR 的丢失而升高,因此,发现低磷血症应该警惕近端肾小管的功能缺陷。肾小管处理磷酸盐的能力可以通过相匹配的血磷、尿磷、血肌酐和尿肌酐计算出来。因为磷酸盐缺乏和骨脱矿化是 Fanconi 综合征最严重的后遗症。

肾小管最大重吸收排泄分数/GFR 也具有特别的临床相关性。Fanconi 综合征患者由于碳酸氢盐消耗通常有代谢性酸中毒,但通常比较轻微,前提是远端肾小管的酸化功能保持完整。血尿酸水平也可能因为排泄率增加而较低。

Fanconi 综合征患者有时候血肌酐会升高,可能反映了 GFR 真正降低和/或近端肾小管肌酐分泌受损。但是血肌酐不是近端肾小管功能障碍的敏感指标,在 Fanconi 综合征时可以在正常范围内。Fanconi 综合征也没有特异性的影像学检查。在磷酸盐持续丢失的患者中,测定骨密度是非常重要和有用的检查是否有脱矿物质迹象。Fanconi 综合征患者中不常规进行肾活检,除非对诊断或病因还持有疑问。

Fanconi 综合征的治疗

患者治疗的最重要原则是,如果可能的话,停止或逆转近端肾小管功能障碍的潜在病因。在药物诱导的 Fanconi 综合征的病例中,大多数患者在停药后肾功能随着时间逐渐恢复,因为近端肾小管有再生能力。但是肾功能通常不能恢复到治疗前的水平。

在有些病例中,患者因严重的威胁生命的疾病(如 HIV 或癌症)而使用了肾毒性药物。在这些情况下,是否停止治疗的决定往往需要包括病人在内的多学科讨论。最终,治疗决定通常由需要治疗的疾病的性质、近端肾小管功能障碍的严重程度以及替代治疗的可及性来指导。在某些病人中,减少药物剂量而不是完全停药是一种有效的策略。

大部分其它 Fanconi 综合征的病例没有特异性相关的治疗,因此,大部分是支持性治疗,包括定期监测和补充缺乏的物质以防止并发症。可以服用磷酸盐补充剂,但由于依从性差和副作用,其有效性有限。应该检测维生素 D 水平,如果水平低下,应该予以补充以促进和恢复骨矿化。因为维生素 D 在近端肾小管中羟化,一些近端肾小管功能障碍的患者可能需要其活性形式。

临床病程

文章开头描述的那个患者,停用了 deferasirox,又换回老的注射铁螯合剂去铁胺,它具有更好的肾脏安全性。在接下来几个月,肾功能缓慢恢复,eGFR 增加到 80 ml/min/1.73m2左右。血磷和碳酸氢盐水平回到了正常范围。血清碱性磷酸酶水平显著降低至 175 IU/L。尿蛋白/肌酐比值也显著降低至 11 mg/mmol(110 mg/g),在正常范围内(<45 mg/mmol)。

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编辑: 徐德宇

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