无症状的高尿酸血症,是否需要药物治疗?看看最新指南怎么说

2020-01-06 09:56 来源:微信公众号 - dxynephtoday 作者:肾内时间公众号
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本文重点讨论痛风治疗中,ACR 新指南跟国内传统理念不一样的重要内容:

1. 有条件反对无症状高尿酸血症进行药物降尿酸治疗。

2. 反对碱化尿液治疗。


为什么反对无症状高尿酸血症进行「药物降尿酸」治疗?


高尿酸血症损害血管内皮「1、2」,并且跟脑卒中「3」、高血压、冠状动脉疾病「4」和慢性肾病风险「5」相关。然而,我们还不能确定是单纯的相关关系,还是高尿酸血症导致了上述风险增加----即因果关系「6」

尽管不能确定因果关系,但高尿酸血症跟心衰的死亡风险增高相关也让人警惕「7」。但让人兴奋的是,别嘌醇治疗似乎可以改善左室功能并防止了左室重构「8」

基于此,美国 NIH 心力衰竭网络为验证别嘌醇的疗效,展开了多中心随机双盲试验 EXACT-HF。该实验将 253 例 LVEF ≤ 40%、尿酸 ≥ 9.5 mg/dL(即 565umol/L)的有症状心衰患者分至别嘌醇组 (目标剂量为 600 mg/d) 或安慰剂组。虽然别嘌醇组的尿酸水平显著下降,但在 24 周时,抑制 XO 并未改善患者的临床状态、运动能力、生存质量和 LVEF「9」

为什么在动物实验、人体的初步实验里看到了让人开心的结果,但以临床硬指标验证时结果不理想呢?其原因可能是别嘌醇「有益但有限」。

比如,一项高质量的别嘌醇治疗高血压的临床随机对照试验证实,别嘌醇可以让血压相对下降 4.9/2.7 mmHg「10」;虽然在统计学上是有意义。但其临床收益虽肯定,但实在是微不足道。

EXACT-HF 研究证实,至少在 24 周的期限内,别嘌醇未能改善心衰病人的预后。或许,更大规模,更长观察期限能看到有统计学意义上的改善。但预计其帮助也是微乎其微。

为收获这样的微小的收益,病人要付出什么样的代价呢?欧洲的研究证实 56000 人之 1 个人出现严重的肝损伤「11」

也就是说,药物治疗无症状高尿酸血症的收益未能远超其风险。就如我们用 100 元钱买了不到 10 元的商品。这样的付出是不值得的。

尽管日本、中国的不少临床指南提倡对无症状的高尿酸血症患者予以药物治疗----如生活方式未能让尿酸下降。但是,这些指南未能给与高质量的临床对照试验来支撑其推荐。其理据更多是基于高尿酸跟心脑血管疾病的相关关系的推理,而并非临床对照研究证据。


为什么反对碳酸氢钠碱化尿液治疗?


目前很清楚,尿酸沉淀的决定性影响是:1,尿酸盐的浓度;2,溶解液的酸碱度。

尿液中,pH 值为 7 时尿酸溶解度约为 1.2 mmol/L,此时 95% 的尿酸为可溶性更高的尿酸根阴离子,pH 值为 5.0 时溶解度降至 0.09 mmol/L「12」。因此,理论上碱化尿液是可以减少尿液里的尿酸沉积。

但是,使用碳酸氢钠碱化尿液未必是有益的。

(1)碳酸氢钠固然可以碱化尿液。但是钠离子负荷增加会增加尿钙排泄而促进钙结石形成「13、14」;也就是说,尽管可以减少肾脏的尿酸结石,但可能增加肾脏的钙盐结石。实际上,钙盐肾结石是肾结石的主流。

(2)部分高尿酸血症病人还有高血磷酸,尤其是肿瘤溶解综合征病人。碳酸氢钠可能导致磷酸盐的脏器沉积「15」。包括磷酸盐的肾脏沉积而引发急性肾损伤。

(3)实际上多饮水,增加水的摄入,也可以促进一定程度碱化尿液,促进尿酸排泄「16、17」

(4)增加钠盐摄入,不利于血压控制。

当然,对于有尿酸结石,尿酸性肾病患者而言。使用药物降尿酸、或者多饮水未能阻遏病情。那么口服枸橼酸钾、或者碳酸氢钾等来碱化尿液也是应当的「12」。如同时伴有高钾血症的急性肾损伤,血液透析治疗更可以扭转乾坤。

对于无尿酸结石、尿酸性肾病患者而言,碳酸氢钠治疗则纯属多余。反而无谓的增加治疗副反应。

参考文献:

1,Prasad M, Matteson EL, Herrmann J, et al. Uric acid is associated with inflammation, coronary microvascular dysfunction,and adverse outcomes in postmenopausal women [J]. Hypertension . 2017; 69(2): 236–242, doi:  10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08436, indexed in Pubmed: 27993955.

2,Ho WJ,Tsai WP,Yu KH,et a1.Association between endotheliaI dysfunction and hyperuricaemia [J],Rheumatology(Oxford),2010,49(10):1929 一 1934.DOI:10.1093/rheumatology/keql84.

3,Schretlen DJ, Inscore AB, Vannorsdall TD, et al. Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults [J]. Neurology. 2007;69(14): 1418–1423, doi: 10.1212/01.wnl.0000277468.10236.f1, indexed in Pubmed: 17909154.

4,Tuttle KR, Short RA, Johnson RJ. Sex differences in uric acid and risk factors for coronary artery disease [J]. Am J Cardiol. 2001;87(12): 1411–1414, indexed in Pubmed: 11397367.

5,Yu KH, Kuo CF, Luo SF, et al. Risk of end-stage renal disease associated with gout: a nationwide population study[J]. Arthritis Res Ther. 2012; 14(2): R83, doi:  10.1186/ar3806, indexed in Pubmed: 22513212.

6,Krishnan E, Sokolove J. Uric acid in heart disease: a new C-reactive protein? [J]. Curr Opin Rheumatol 2011; 23:174.

7,Anker SD, Doehner W, Rauchhaus M, et al. Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging [J]. Circulation 2003; 107:1991.

8,Mellin V, Isabelle M, Oudot A, et al. Transient reduction in myocardial free oxygen radical levels is involved in the improved cardiac function and structure after long-term allopurinol treatment initiated in established chronic heart failure[J]. Eur Heart J 2005; 26:1544.

9,Givertz MM, Anstrom KJ, Redfield MM, et al. Effects of Xanthine Oxidase Inhibition in Hyperuricemic Heart Failure Patients: The Xanthine Oxidase Inhibition for Hyperuricemic Heart Failure Patients (EXACT-HF) Study[J]. Circulation 2015; 131:1763.

10,Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial[J]. JAMA 2008; 300:924.

11,Ming-Han H. Lee , Garry G. Graham, et al. A benefit-risk assessment of benzbromarone in the treatment of gout. Was its withdrawal from the market in the best interest of patients?[J].Drug Saf. 2008;31(8):643-65.

12,Uptodate 临床顾问

13,Pak CY, Sakhaee K, Fuller C. Successful management of uric acid nephrolithiasis with potassium citrate. Kidney Int 1986; 30:422.

14,Sakhaee K, Harvey JA, Padalino PK, et al. The potential role of salt abuse on the risk for kidney stone formation. J Urol 1993; 150:310.

15,Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 2008; 26:2767.

16,Conger JD, Falk SA. Intrarenal dynamics in the pathogenesis and prevention of acute urate nephropathy. J Clin Invest 1977; 59:786.

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编辑: 黄建琴

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