2019 年是糖尿病肾病（DKD）研究领域关键的一年，见证了许多研究发现转化为治疗创新。Nature Review Nephrology 杂志最新一期就发表了一篇有关 DKD 研究进展的综述，我们一起来学习一下。
一、钠葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂现在被认为在 DKD 患者中可以保护肾功能，预防终末期肾病（ESKD）、减少因心衰住院率和心血管死亡事件。
近 20 年来，首次有一种治疗药物在预防肾功能丧失、终末期肾病（ESKD）、心衰住院和心血管死亡方面获得了监管机构的批准。美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了 SGLT2 抑制剂-卡格列净的上市，尤其值得注意的是批准其适应症是预防死亡，这在肾脏病领域是第一个药物。
在 2 型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）或高 CVD 风险的患者的心血管结局安全性试验的二次分析中，意外地发现了 SGLT2 抑制剂对蛋白尿、eGFR 降低和 ESKD 的益处。
CREDENCE 试验，聚焦于 2 型糖尿病和 DKD 的受试者，检验了在标准治疗（ACEI 或 ARB 治疗）的情况下，卡格列净对肾脏和心脏结局的影响。CREDENCE 试验纳入了 4401 名 eGFR 在 30-90 ml/min/1.73m2之间伴大量蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值>300 mg/g）的受试者。
与安慰剂相比，卡格列净降低了主要结局（包括血肌酐翻倍、ESKD 或死于肾脏病因或心脏病因）30% 的风险。经过 2.5 年多的时间，这一风险的降低表明，需要用卡格列净治疗预防一次 ESKD、血清肌酐翻倍或因肾死亡的事件的患者人数是 28 位。与安慰剂相比，卡格列净组患者的心衰和动脉粥样硬化性 CVD 事件住院率也显著降低。总的来说，CREDENCE 试验证实：在标准治疗的基础上加用卡格列净对 DKD 患者提供了大量的肾脏和心血管的保护作用。
二、内皮素受体阻断剂是另一种治疗 DKD 有前景的方法，它是在容量潴留安全性评估之后应用的，而不考虑初始蛋白尿减少。
SONAR 试验代表了临床试验设计的一个转折点。该研究根据药物耐受性（安全性）和应答者状态（有效性），使用扩大设计选择受试者，在 2 型糖尿病伴 DKD 的患者中检测了内皮素 A 受体拮抗剂-阿曲生坦的效果。该研究使用和 CREDENCE 试验相似的入组标准, 包括了尽管使用 RAS 系统抑制剂但仍有持续大量蛋白尿的患者。研究的候选者如果有心衰的临床或实验室证据或在 6 周内经历了血清肌酐水平升高，则会被剔除出研究，因为这释放了不安全的信号。
同一时期微量蛋白尿的变化被用来判断应答者状态。进入 SONAR 研究的受试者随后被分为应答者组（在 6 周内白蛋白尿水平降低>30%）和无应答者组。由于低于预期的主要终点事件（血清肌酐水平翻倍、ESKD 或死于肾脏疾病），该研究被主办方提前中止。
阿曲生坦在 2648 名应答者和 3668 名应答者+无应答者中显著分别降低了主要结局 35% 和 28%。在中位随访 2.2 年的时间里，这些风险在 53 名应答者和 45 名应答者+无应答者中预测了需要用阿曲生坦治疗来预防一例 ESKD 事件、血清肌酐水平翻倍或死于肾脏疾病。
阿曲生坦组比安慰剂组更容易出现液体潴留，但阿曲生坦组心力衰竭的住院率没有显著增加。因此 SONAR 试验不仅成功证明了新药治疗 DKD 的获益，同时也将临床试验推进到根据安全性和治疗反应的初步评估来招募患者。
三、胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂是新出现的一种有效控制血糖、降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险和保护 eGFR 的药物，即使在晚期 CKD 患者中也有效。
验证胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在 2 型糖尿病患者中的心血管结局的试验证明：这类药物降低血糖而不会促进低血糖的发生，还能提供心血管保护作用，尤其是对动脉粥样硬化性 CVD。这些试验的次要分析，以及那些设计来测试 GLP1 降糖有效性和安全性的试验，均提示：度拉糖肽和利拉鲁肽预防了白蛋白尿的发生和进展，以及 eGFR 的降低。这一效应在 eGFR<60 ml/min/1.73m2的患者中更明显。
AWARD-7 试验是在 577 名 2 型糖尿病伴中重度 CKD（平均基线 eGFR 是 38 ml/min/1.73m2）的患者中开展的，比较了一周一次的度拉糖肽和甘精胰岛素的效果。经过 1 年时间，度拉糖肽组患者的 eGFR 没有显著地降低，而甘精胰岛素组患者 eGFR 降低了 3.3 ml/min/1.73m2。在大量白蛋白尿的患者中 eGFR 降低了 5.5 ml/min/ 1.73 m2。
REWIND 试验是 2019 年报道的在 2 型糖尿病患者中探讨心血管结局的一项最大规模的研究。在这项纳入了 9901 名受试者（平均基线 eGFR 是 77 ml/min/1.73m2）的大型预防队列研究中，经过 5.4 年的中位随访时间，度拉糖肽减少了 15% 新出现的大量白蛋白尿、30%eGFR 的降低和 ESKD 的复合终点事件。这种有益的效应主要由大量蛋白尿事件的减少引起的。
探索性的分析表明：度拉糖肽使 eGFR 下降 40% 的风险降低了 30%，使 eGFR 下降 50% 的风险降低了 26%。因此，GLP-1 受体激动剂可以安全有效地控制血糖，降低动脉粥样硬化性 CVD 的风险，并且在晚期 DKD 中可以作为保护肾功能的一项策略。
四、维生素 D 和ω-3 脂肪酸对预防 DKD 患者肾功能丢失或 ESKD 无效。
除了这一系列获得阳性结果的临床试验外，也有一些在 DKD 中获得阴性结果的临床试验。VITAL-DKD 临床试验在 1312 名 2 型糖尿病患者（平均 eGFR 为 85 ml/min/1.73m2）中检测了补充维生素 D 和ω-3 脂肪酸是否能减少 eGFR 降低。经过 5 年的研究，与安慰剂相比，补充维生素 D 或ω-3 脂肪酸都不能延缓 eGFR 降低的斜率，也不能减少 40%GFR 降低或 ESKD 的风险。
五、在 1 型糖尿病和早期 DKD 患者中，别嘌呤醇虽然能有效降低血尿酸水平，但不能延缓测定的 GFR 的下降。
PERL 临床试验将 530 名 1 型糖尿病、eGFR 40-99.9 ml/min/1.73m2、血清尿酸 ≥ 4.5 mg/dl，微量～大量白蛋白尿（占 79%）或正常白蛋白尿但 eGFR 降低 3 ml/min/1.73m2/年（占 21%）的受试者随机分配至别嘌呤醇（一种用于降低尿酸水平的黄嘌呤氧化酶抑制剂）组或安慰剂组。直接碘海醇测定的基线 eGFR 是 67 ml/min/1.73m2，经过 3 年的研究发现，尽管别嘌呤醇能有效降低尿酸，但两组测定的 GFR 降低均保持在-3 ml/min/1.73m2的 eGFR 历史平均值。
全文总结
在治疗取得显著进展之后，人们将治疗重点转移到预防和治疗 DKD 的热情很高。但是，仍然存在很多挑战，尤其是在确保哪些患者能从这些治疗中受益时。然而，DKD 进展、ESKD 和死亡的残余风险很高，强调了持续治疗的重要性。
将来的研究应该强调，何时和是否药物联合治疗可能会使 DKD 获益。可能标准治疗的传统观点也会受到挑战，因为许多治疗可以在现有的有限的治疗手段上继续进行添加。最后，没有糖尿病但可能有与 DKD 相同致病机制的患者（包括其他类型的 CKD）是否也能从有效的 DKD 治疗中获益，还有待明确。
