慢性肾脏病（CKD）是瓣膜性心脏病（VHD）的一项主要危险因素。二尖瓣和主动脉瓣钙化在 CKD 患者中患病率很高，常常导致瓣膜狭窄和反流，以及包括传导系统异常和心内膜炎在内的并发症。VHD（尤其是二尖瓣和主动脉瓣的狭窄）与 CKD 患者显著降低的生存率有关。
由于病理生理机制不同，在普通人群中适用的与 VHD 有关的知识并不总是适用于 CKD 患者。CKD 患者合并症的情况更多，围手术期并发症和死亡率的风险增加。本篇综述试图通过总结该领域的争论和研究结果，进一步来提高对 CKD 中 VHD 的流行病学、病理生理机制、诊断和治疗的认识。全文发表在 2019 年的 Kidney International 杂志上。
一、VHD 在 CKD 和 ESKD 患者中的流行病学
1.CKD：CKD 中有 VHD 出现的第一个可被检测到阶段是钙化。CKD 患者中主动脉瓣（AV）钙化的患病率在 28%~85%。这一数字显著高于普通人群：≥ 65 岁人群中主动脉硬化的患病率大约是 25%，而严重的主动脉瓣狭窄（AS）的患病率在 ≥ 75 岁人群中约为 3%。随着估测的肾小球滤过率（eGFR）的降低，主动脉瓣钙化的患病率逐渐增加。
2017 年美国 USRDS 的数据显示：CKD 患者中 VHD 的诊断率是 14%。与之相比，调查中，年龄>65 岁的人群中 VHD 的诊断率是 7%。9.5% 的 CKD 患者有主动脉狭窄的功能性证据，而普通人群中仅有 3.5% 的人有。二尖瓣反流（43% vs 24%）、二尖瓣狭窄（2% vs 1%）和主动脉瓣反流（19% vs 10%）的发病率情况与之类似。
即使考虑了许多临床混杂因素，CKD 患者主动脉瓣狭窄的患病风险仍然增加 1.2~1.3 倍，二尖瓣反流的患病风险增加 1.3~1.8 倍。主动脉瓣狭窄在 CKD 患者中进展的更迅速。主动脉瓣区域的降低速率在有 CKD 的患者中估计是～0.2 cm2/年，在无 CKD 的患者中估计是～0.1 cm2/年。CKD 患者的 2 年生存率是 72%，而普通人群的 2 年生存率是 86%。死亡率最高的是晚期 CKD 患者，G4 和 G5 期 CKD 患者的 2 年生存率是 62%。
2.ESKD：在美国，接受血液透析、腹膜透析和肾移植的人群中分别有 14%、12% 和 7.4% 被诊断为 VHD。此外，伴有 VHD 的 ESKD 患者的 2 年生存率较没有这些情况的患者低 30% 以上。重要的是，即使缺乏显著的瓣膜功能异常，超声心动图仍能识别 35%~40% 的 ESKD 患者的血管钙化，而血管钙化与不良心血管结局独立相关。
主动脉瓣狭窄是 ESKD 患者中发病率最高的瓣膜问题，大约在 6%~13% 之间。而 ESKD 患者会加速这一问题的进程。大多数研究认为年龄和透析龄可以预测主动脉瓣疾病的发病率，与钙磷水平升高有关，而不是与血脂紊乱有关。据报道，血透患者主动脉瓣区域的变化是-0.19 cm2/年（对照人群是-0.07 cm2/年）。一项历时 7 年随访了 110 名 HD 患者的研究发现，主动脉瓣狭窄的年发生率是 3%。发生主动脉瓣狭窄的显著预测因子有：高龄、较高的血磷水平和血钙磷乘积和维生素 D 水平。
二、CKD 中 VHD 的病理生理机制
1. 代谢紊乱：瓣膜的间质细胞钙化是瓣膜狭窄的病理生理特点，继发于 CKD 和 ESKD。CKD 中瓣膜钙化的贡献因素很多很复杂。虽然已明确了多种贡献因素，但是每项因素具体的贡献机制还不清楚。异常的钙磷代谢很可能决定了这些患者发生瓣膜钙化的易感性。
2. 血流动力学异常：Shear 压力增加与主动脉瓣狭窄的发生发展有关，动静脉内瘘在瓣膜损害的进程中的特殊作用还不清楚。但是内瘘血流可能会有其它效应。容量超负荷会导致心房心室增大，这可能恶化二尖瓣和三尖瓣反流。其次，内瘘产生的额外负荷可以导致心脏失代偿。
在 CKD 和 ESKD 患者中，二尖瓣反流有许多潜在的原因。在血液透析（HD）患者中，二尖瓣反流可能是部分或完全功能性的，是左心房和二尖瓣瓣环舒张的结果，这两者都与容量超负荷有关。
瓣膜受累最常见的部位是左侧和右侧瓣膜功能不全，尤其是三尖瓣反流，可能同样常见，但严重性各异，取决于患者的容量状态。右侧瓣膜疾病与肾脏疾病的进展/恶化有关，也是右侧心内膜炎的危险因素。
三、CKD 中 VHD 的临床评估
1. 瓣膜疾病的临床前评估：VHD 指南指出：在症状性瓣膜疾病之前有很长的一段临床前期阶段，这时患者无症状。此外，动静脉内瘘可能使评估 HD 患者 VHD 的严重性具有挑战性。
在 CKD 患者中超声心动图筛查被广泛用于早期发现 VHD。对于中度 VHD 患者建议每年随访一次超声心动图检查。将筛查结果应用于瓣膜病治疗中问题更多。目前没有药物干预能改变 VHD 的进展或结局。在从体检结果中识别出没有严重反流性疾病或非常严重的主动脉瓣狭窄或迅速进展的主动脉瓣狭窄时，甚至是在偶然发现的情况下，可以考虑瓣膜干预措施。有人提出，患有中度主动脉瓣狭窄的 ESKD 患者相当于快速进展者，他们需要每年超声心动图检查和早期症状监测。
2. 症状性瓣膜疾病：CKD 和 ESKD 对循环的影响可显著干扰对 VHD 的评估。高心排出量的状态可能是贫血的表现，被动静脉内瘘所放大。由于容量增加引起的收缩期杂音、LVH 和血管功能紊乱，都可能增加对瓣膜病的怀疑，但也可能损害对瓣膜病严重程度的检测和评估。即使在 LVH 和标志物水平升高后，呼吸困难也肯能是由于射血分数保留的心衰所导致的。因此，影像学评估很必要，首选经食管的超声心动图。
3. 瓣膜反流：二尖瓣和三尖瓣反流通常是功能性并且可逆的，可能由于血压和/或容量控制不佳而恶化，这些会发生在晚期 CKD 患者和进行 HD 治疗的患者中。最好在透析后的次日患者达到干体重，血压控制较理想时进行超声心动图检测。此外，没有证据表明，在 HD 患者中，联合使用超声心动图和生物标志物来校正和评估干体重可以使瓣膜反流的严重程度和症状改善。
4. 主动脉瓣狭窄：评估主动脉瓣狭窄的严重程度需要考虑主动脉瓣和左心室，但记住后负荷不仅仅依赖于瓣膜还依赖于血压这一点也很重要。严重的主动脉瓣狭窄以主动脉瓣区域面积 ≤ 1.0 cm2和平均主动脉瓣倾斜度 ≥ 40 mmHg 为特点，但是这些观察结果可能不一致。在高达 30% 左心室射血分数（EF）保留的患者中，可见到严重的主动脉瓣狭窄不一致的分级：主动脉瓣区域面积 ≤ 1.0 cm2而平均倾斜度 ≤ 40 mmHg，最大速度 ≤ 4 米/秒。而左心室功能正常的患者，产生平均倾斜度>40 mmHg 需要瓣膜面积接近 0.8 cm2。
高血压是一个常见的合并症，会增加主动脉狭窄评估的复杂性。所有的狭窄指数都是流量依赖的，在高流量状态下（比如动静脉内瘘的患者），跨膜梯度可能会高估主动脉瓣区域的面积，低估狭窄的严重程度。可能需要暂时性压迫动静脉内瘘以降低主动脉瓣血流，更好地评价主动脉瓣狭窄的严重程度。
显著主动脉瓣狭窄和容量减少的患者典型的具有低倾斜度（<40 mmHg）。正确分类是心室的问题还是房室结的问题抑或是两者的结合，这是很重要的。当由于容量降低是由于低射血分数引起的，这就是已知的「经典的」低流量低倾斜度的狭窄。对小剂量多巴酚丁胺应激的反应有助于阐明主要问题是主动脉狭窄还是「假性狭窄」。此外，左室收缩储备的存在提示主动脉瓣置换术（AVR）后左心室收缩功能的潜在改善。
5. 二尖瓣瓣环钙化：与主动脉瓣狭窄和主动脉瓣钙化相似，二尖瓣瓣环钙化（MAC）与动脉粥样硬化具有生物关联，并且在 CKD 和主动脉瓣狭窄的患者中很常见。MAC 在 HD 患者中尤其常见。MAC 的进展似乎与基线时 MAC 的程度和其炎性成分有关。MAC 的出现与二尖瓣反流、狭窄或混合性瓣膜病有关。此外，MAC 与较高的心血管风险、心内膜炎和房性心律失常有关。鉴于 MAC 的高发病率和高死亡率，针对二尖瓣的干预措施（外科或经导管治疗）仍然具有挑战性。
四、CKD 中 VHD 的治疗
1、预防：瓣膜钙化是 CKD 和 ESKD 患者中 VHD 的重要贡献因素，尤其是那些快速进展的主动脉瓣狭窄的患者。延迟瓣膜钙化的发生可能是延缓 VHD 发生或进展的手段。然而在随机试验中，缺乏从该策略中获益的高质量的证据。
ADVANCE 试验研究了拟钙剂（西那卡塞）在 ESKD 患者中的使用效果。该研究报道：随机分至拟钙剂治疗组和小剂量维生素 D 补充组的患者有瓣膜钙化进展的显著延缓。拟钙剂西那卡塞还延缓了该人群 LVH 的进展。西那卡塞对主动脉瓣狭窄的进展是否具有有益的保护性效应还不清楚。至少值得考虑使用西那卡塞来治疗继发性甲状旁腺功能亢进和快速进展性主动脉瓣狭窄的患者。
虽然血管损伤和瓣膜损伤有相似之处，但是在 2 个里程碑式的试验中，他汀类药物对预防普通人群主动脉瓣狭窄的进展无效。低密度脂蛋白胆固醇控制效果在主动脉瓣硬化与狭窄上可能存在差异，提示介入治疗为时已晚。此外，干预的类型可能不恰当。
2. 药物治疗：对症状性瓣膜病的药物治疗选择很少。用利尿剂和血滤来控制容量状态可能有助于控制心衰症状，并通过逆转重塑减少功能性反流。对于 HD 患者，超声心动图可能有助于改善干体重的评估和调整，防止心室扩张和左心室肥厚的进展。这对于能否改善瓣膜反流的严重程度还有待观察。
基于普通人群中的中等强度的证据表明，在有主动脉瓣反流或功能性二尖瓣反流的情况下，血管扩张剂常被用来解除左心室的负荷，尽管这一用法在原发性二尖瓣反流中的应用存在争议。在有显著主动脉瓣狭窄的情况下，在 HD 患者中应避免短时间内大量清除液体负荷和避免血压的剧烈变化。
3. 外科治疗的一般考虑：在 CKD 中通常会考虑瓣膜干预，然而，在 CKD 和 ESKD 患者中，关于是否、何时、如何干预的证据还很少。大部分数据来自于回顾性分析，通过倾向性得分匹配进行比较。相关的考虑包括：年龄、合并症、预期寿命、外科治疗和经皮瓣膜植入术、治疗目标（症状获益和生存率），并注意华法林的潜在副作用（不仅仅是出血风险，还有钙化防御和钙化的风险）。钙化，特别是瓣环钙化，是外科手术和经皮介入治疗的特殊问题，是 CKD/ESKD 和非 CKD 之间的主要区别。
轻中度 CKD 患者中，瓣膜外科手术的风险和获益与普通人群相似。但是晚期 CKD 和 ESKD 的患者手术风险较高，随着 eGFR 恶化，死亡率增高。虽然 ESKD 患者外科瓣膜手术后的生存率很低，但还没有研究将介入治疗与姑息治疗或药物治疗进行比较。
4. 主动脉瓣置换术：对于 CKD 早期、年纪较轻、潜在的移植候选人，瓣膜疾病的治疗策略应该遵循普通人群的治疗指南。对于年纪大的患者，尤其是有合并症的患者、晚期 CKD 和 ESKD 患者，生存率显著降低。这一点很重要，因为中位生存期>2 年被认为是普通人群中是否进行主动脉瓣置换的成本效益阈值。
最常研究的是在 CKD 患者中的瓣膜干预治疗主动脉瓣狭窄，但多为事后分析或回顾性分析，通过意向匹配最小化选择偏倚。目前能够获得的干预是外科 AVR（生物瓣或机械瓣）和 TAVR。在过去的 15 年中，这两种治疗方法（尤其是 TAVR）都已经将瓣膜置换术扩展到高龄且有合并症的患者（包括 CKD/ESKD）中了，这些患者在以前被认为是无法进行手术的。但是关于 CKD/ESKD 中 VHD 治疗的数据很零散，没有研究比较过干预治疗和药物治疗。
在中度肾功能降低（GFR 在 30-60 ml/min/1.73m2）的患者和无肾脏疾病的患者中，比较外科 AVR 的效果，诸如大出血和再次手术的并发症比例显著增加。外科 AVR 后的死亡率随着 eGFR 恶化而增加。HD 患者由于合并症的负担更重，代表了治疗更具有挑战性的一组患者。
虽然在 2005-2014 年间，这些患者更多的使用外科 AVR，并且伴随时间的死亡率降低，但是这些患者的院内死亡率仍然是非 HD 患者的 2 倍。最近的综述强调了生物瓣和机械瓣的作用，目前的共识是生存率相似。On-X 型机械 AVR 抗凝需求较低，可能在 CKD 患者中有吸引力，但是没有在 CKD 患者中对这种瓣膜进行过分析。
在伴 CKD 的主动脉瓣狭窄的患者中，TAVR 代表了一种创伤较小的替代治疗方案。与外科 AVR 中所见相似，在接受导管介入治疗的晚期 CKD 患者中，风险也有平行增加。特别的是，存在对于 TAVR 预后的分级应答，尤其是进展性 CKD 中有较高的死亡率和并发症比例。
围手术期 TAVR 发生急性肾损伤（AKI）与较差的结局相关，尤其是在 TAVR 术后需要 HD 的情况下。一项小规模的研究记录了严重主动脉瓣狭窄的透析患者接受外科手术或经导管的主动脉球囊成形修补术治疗，具有较好的一年结局。当然也有潜在的危害，尤其是在有合并症的情况下。
晚期 CKD 和 ESKD 患者中 TAVR 和生物瓣膜的使用寿命也是治疗选择中需要考虑的一个重要方面。由于这组患者预期生存时间有限，长期 TAVR 假体的耐受性和是否能早期降解还是有待回答的问题，但是至少 1 年期的结果提示耐用性似乎还是不错的。
关于 TAVR 和外科 AVR 的比较的结果需要审慎地看待。总的来说，外科 AVR 在较年轻的患者中进行，更适合接受冠状动脉搭桥术的病人。而 TAVR 更多用于不能手术，年纪较大有合并症的患者。晚期 CKD 患者接受 TAVR 较接受外科 AVR 治疗，对透析的需求似乎更低。在 CKD 基础上出现 AKI 需要透析是一项危险因素，与短期的高死亡率有关。
接受瓣膜置换术的 G4 期 CKD 患者中有 1/3 在一年内会死亡，约 1/6 需要透析。G5 期 CKD 患者中，多于 1/3 的患者在 30 天内需要肾脏替代治疗，大约 2/3 的患者在 1 年时需要肾脏替代治疗。
5. 二尖瓣反流手术：肾脏疾病伴严重的二尖瓣反流导致死亡率增加 3 倍。晚期 CKD 与二尖瓣置换或修补术的不良反应和死亡率的风险增加有关。Vassileva 等人报道了纳入 86563 例二尖瓣介入治疗的患者，其中 1480 名是透析患者。透析依赖的患者进行二尖瓣修补的倾向性较低。在透析患者中，二尖瓣修复和置换的成功率没有差异。对所有的二尖瓣手术而言，30 天死亡率是 9.3%，30 天死亡率和主要发病率是 40.9%。
6. 心内膜炎：随着 CKD 的进展，心内膜炎的风险逐渐增加，在 HD 患者中大幅度增加。在 HD 患者中细菌性心内膜炎的年发生风险是大约 1%，尤其是刚开始透析的 5 个月。大约是普通人群的 100 倍。使用透析导管的 ESKD 伴人工瓣膜或结构异常的瓣膜的患者风险最高。尽管移植物的感染率是瘘管感染率的近 10 倍，但还不清楚这是否与心内膜炎的发生率的差异相匹配。
涉及到 TAVR 的心内膜炎有特别多的不良事件，发生在 TAVR 的中位 5 个月的时候，死亡率大约在 36%。所鉴定出来的生物体也不同于普通人群，ESKD 患者中葡萄球菌感染占优势。这一现象很可能反映了与导管有关的皮肤污染。避免使用透析导管是明智的。ESKD 患者需要瓣膜置换治疗后发生心内膜炎的预后很差，1 年死亡率达 50%。
疑似心内膜炎的病例的评估，尤其是涉及人工瓣膜的，经食道超声心动图是必要的。应该在接受 HD 治疗和其它肾脏替代治疗的 ESKD 患者中进行该项检查。在超声心动图检查结果阴性或不确定但是临床仍然高度怀疑的患者中，可能需要考虑重复经食管超声心动图检查。 此外，关于正电子发射断层扫描与计算机断层扫描融合的潜在作用的文献越来越多，有助于此类病例的诊断。
五、总结
VHD 在 CKD 患者尤其是 ESKD 患者中的发病率较普通人群不断增加。此外，VHD 进展在 CKD/ESKD 患者中较普通人群更快。主要的病理生理过程涉及瓣膜钙化和相关的结构改变。虽然已证实 VHD 与死亡率增加有关，但是在晚期 CKD 和 ESKD 患者中最佳治疗方案还不清楚。
大部分文献聚焦在主动脉狭窄上，而对其它瓣膜异常的数据很有限。药物治疗（比如西那卡塞）对 CKD 相关的瓣膜疾病发生发展的作用还需要进一步研究。有些证据缺口和需求已通过提升方案设计来进一步提高对 CKD 这一特殊人群 VHD 的诊断和治疗的认识。
