抗中性粒细胞抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组以血循环中 ANCA 阳性和小血管和中等血管的炎症和损坏为特点的疾病。发表在 AJKD 杂志上的这篇综述详细论述了 AAV 的流行病学、致病机制、诊断和治疗进展。
一、血管炎的分类
最广泛应用的系统性血管炎分类标准是 2012 年国际 Chapel Hill 共识会议（CHCC）上根据血管大小进行的分类（见表-1）。AAV 目前存在的一个有争议的问题是基于临床表型的疾病定义（GPA 和 MPA），因为这两种疾病的临床特征有明显的重叠。
表-1 系统性血管炎分类标准（2012 年国际 Chapel Hill 共识会议）
小血管的血管炎（SVV） |
l 抗中性粒细胞抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV） |
Ø 显微镜下多血管炎（MPA） |
Ø 肉芽肿伴多血管炎（Wegener）（GPA） |
Ø 嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（Churg-Strauss）（EGPA） |
l 免疫复合物 SVV |
Ø 抗肾小球基底膜（anti-GBM）病 |
Ø 冷球蛋白血症性血管炎（CV） |
Ø 免疫球蛋白 A（IgA）血管炎（Henoch-Schonlein）（IgAV） |
Ø 低补体荨麻疹性血管炎（HUV）（抗 C1q 血管炎） |
中等血管的血管炎（MVV） |
Ø 结节性多动脉炎（PAN） |
Ø 川崎病（KD） |
大血管的血管炎 |
Ø 大动脉炎（TA） |
Ø 巨细胞动脉炎（GCA） |
多种血管的血管炎（VVV） |
Ø 白塞氏病（BD） |
Ø 科根综合征（CS） |
也有人提议 AAV 应该根据 ANCA 的特异性分为 PR3-ANCA 疾病和 MPO-ANCA 疾病。复发率（PR3-ANCA 疾病复发率较高）和临床结局（MPO-ANCA 疾病的死亡率较高）与 ANCA 的特异性相关。并且遗传研究提示，与临床表型相比，AAV 的复发率和临床预后与 ANCA 的特异性更紧密。因此 CHCC2012 建议在既定的 AAV 患者的临床表型前添加前缀（如 PR3-ANCA GPA 或 MPO-ANCA GPA）。
二、AAV 的流行病学
AAV 是一种少见的疾病，在欧洲和北美每年的发病率约为百万分之二十。男性患者稍多。随着年龄增加，发病率增加，60-70 岁是发病高峰。AAV 在亚洲人和白人中更常见，非洲裔美国人中较少见。地理差异显著，GPA 在北欧和澳大利亚/新西兰更为普遍，而 MPA 在南欧和亚洲更为普遍。目前尚不清楚这是否代表遗传差异或其他环境因素，如维生素 D 水平和阳光照射的影响。
金黄色葡萄球菌感染可能会触发 AAV 发作。GPA 在冬天更常见，而鼻腔长期携带金葡菌与 GPA 复发的风险增加有关。此外，甲氧苄啶治疗 GPA 患者的双盲安慰剂对照试验显示：呼吸道感染减少，复发率显著降低。其他环境因素包括二氧化硅暴露、碳氢化合物暴露、杀虫剂和药物（见后续药物诱导的 AAV）。
三、遗传因素
家族聚集形式的 AAV 已有描述，但很少见。在欧洲和北美人群中进行的两项全基因组关联研究已经确定了 AAV 的易感位点。GPA 与 HLA-DP，PRTN3（编码 PR3）和 SERPINA1（编码α1-抗胰蛋白酶，PR3 的一种主要抑制剂）上的单核苷酸多态性（SNP）有关。
在 PRTN3 和 SERPINA1 中 PR3-ANCA 疾病相关的基因变异支持假设：PR3-ANCA 不仅仅是 AAV 中的一种副现象，而且也在 AAV 的发病机制中发挥中心作用。与此相反，MPA 与 HLA-DQ 多态性相关。值得注意的是，这些遗传位点与 ANCA 特异性（PR3-ANCA 或 MPO-ANCA）的关联性强于临床表型（GPA 或 MPA）。
四、ANCA 抗体
ANCA 是针对在中性粒细胞原始颗粒中表达的细胞质抗原和单核细胞的溶酶体的自身抗体。中性粒细胞原始颗粒含有一系列抗菌蛋白，包括：溶菌酶、MPO、中性丝氨酸蛋白酶（PR3，弹性蛋白酶、组织蛋白酶 G）和酸性水解酶（组织蛋白酶 B 和 D）。自身抗体可针对这些蛋白中的任何一种而产生，但临床上相关的抗体是针对 MPO 和 PR3 的。在疾病活动期，ANCAs 通常是 IgG，但是其它免疫球蛋白种类（IgM 和 IgA）也有描述。
五、ANCA 的检测
许多实验室使用间接免疫荧光（IIF）的方法筛查 ANCA。虽然 MPO 和 PR3 都能在原始颗粒中发现，但是主要形式有 2 种。乙醇固定导致原始颗粒溶解，阳离子 MPO 附着在带负电的细胞核膜上，形成核周模式（pANCA），而 PR3 分布在细胞质内，形成胞浆模式（cANCA）。当 IIF 确认阳性结果时，靶抗原通过抗原特异性免疫分析（酶联免疫吸附分析）确认。2017 年关于 ANCA 检测的一项国际共识推荐：疑似 AAV 的病例，用免疫分析法检测 PR3-ANCA 和 MPO-ANCA 进行初筛，而不是用 IIF。
六、ANCA 和疾病的相关性
PR3-ANCA 与 GPA 最相关（75%），而 MPO-ANCA 与 MPA（60%）或局限于肾脏的血管炎（80%）更相关。不典型的 ANCAs，既不针对 PR3 也不针对 MPO（IIF 阳性而免疫吸附分析法阴性），可在一系列非血管炎性疾病（如炎症性肠病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤）中见到。在慢性感染（如心内膜炎、结核、HIV、丙肝等）中也可见到 PR3-ANCA 和 MPO-ANCA。同一位患者中抗 MPO 抗体和抗 PR3 抗体同时阳性的情况很少见，提示可能是药物诱导的血管炎。
七、ANCA 阴性的寡免疫复合物性血管炎
有一个亚组患者（10%）临床表现和病理表现都符合 AAV，但是 ANCA 检测阴性。虽然这些患者的临床经过和治疗反应与 ANCA 阳性的患者相似，但是 ANCA 阴性的 AAV 患者更多出现局限于肾脏的 AAV 或者严重的全身疾病较少。在有些 ANCA 阴性的患者中，通过高敏感的表位切除/质谱法进行表位定位，发现了对限制性表位有反应的致病性 MPO-ANCA。用标准分析法检测这种特异性 MPO-ANCA 被 MPO 的天然抑制剂铜蓝蛋白所掩盖。
（未完待续）
