继续教育课程-ANCA 相关性血管炎(下篇)

2020-06-11 22:15 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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十二、AAV 的治疗

(一)诱导治疗:AAV 的治疗分两个阶段。首先是为期 3-6 个月的诱导缓解阶段,目标是迅速缓解炎症过程,减少组织损伤。其次是维持阶段(24-48 个月),目标是预防疾病复发。在严重的 AAV 中,标准的诱导治疗方案是:糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX)或利妥昔单抗(RTX)。难治性疾病的患者定义为:无改善或疾病活动度在 4 至 6 周内恶化。建议将初始诱导治疗药物转换为替代药物:从 CTX 转换为 RTX,反之亦然。

1. 糖皮质激素:糖皮质激素在 AAV 的治疗中起到核心作用,尤其是有肾脏受累的情况下,但仅仅依靠激素是不够的。对于活动性 AAV 患者,目前的治疗指南建议起始大剂量激素随后逐渐减量。伴迅速进展性 GN 或肺泡出血的 AAV 患者应该接受甲强龙 500-1000 mg/d 冲击治疗╳3 天。此后,口服泼尼松 1 mg/kg/d 起始,最大剂量 60-80 mg/d,持续 2-4 周,之后泼尼松开始逐渐减量。

关于 AAV 最佳的糖皮质激素减量方案或疗程尚未形成共识。在大多数试验中,泼尼松要么在 6 个月时逐渐减少至 5-10 mg,要么在此时停止治疗。虽然在控制疾病活动的有效性方面有争议,但是暴露于糖皮质激素与不良反应之间存在显著的相关性。

PEXIVAS 是最近一项大型多中心研究严重 AAV(eGFR<50 ml/min 或肺出血)的临床试验,强调了诱导治疗中糖皮质激素剂量的问题。试验初步发现:标准剂量和小剂量糖皮质激素组之间的疗效没有差异,但在第 1 年,小剂量糖皮质激素组的严重感染率有所下降。虽然这项研究尚未发表,但它可能会极大地改变我们对 AAV 中糖皮质激素使用的看法。

2. 环磷酰胺(CTX):有脏器受累和危及生命表现的 AAV 应该使用糖皮质激素和环磷酰胺(CTX)联合治疗,这一方案已经使用数十年。虽然有效性>90%,但是受限于其潜在的毒性。CTX 可以口服给药或静脉给药,治疗 3-6 个月直至缓解。

CYCLOPS 试验研究了 CTX 的给药途径的疗效差异。共纳入 149 名新诊断 AAV 的患者,随机分至口服 CTX 2 mg/k/d 或静脉 CTX 15 mg/kg,每 2-3 周一次,持续 3-6 个月。两组缓解率无差异,但是口服 CTX 组累积剂量较大(16 g vs 8 g),静脉 CTX 与较少白细胞减少症有关。CYCLOPS 试验的长期随访结果显示:虽然口服 CTX 组复发风险较低,可能与较高的累积剂量有关,但这并没有转化为肾脏存活率或总体存活率的差异。

3. 利妥昔单抗(RTX):考虑到 AAV 易复发的特点和与 CTX 累积剂量相关的潜在毒性。针对自身免疫反应中涉及的特定细胞和分子途径,需要探索更安全的治疗方法。RTX 是一种嵌合型抗 CD20 单抗。在 RAVE 和 RITUXVAS 这两项随机对照试验中,分别在 GPA 和 MPA 中评价了 RTX 诱导缓解的有效性。

在 RAVE 试验中,纳入新发和复发 GPA/MPA 患者(Scr<4 mg/dl),RTX 组未同时接受 CTX 治疗,到第 6 个月泼尼松剂量逐渐减少至 0。RITUXVAS 试验仅纳入新诊断 MPA/GPA 的患者,并且肾脏受累程度更严重,包括需要透析的患者。RTX 组也接受 2-3 剂静脉 CTX 治疗,也允许使用血浆置换治疗。

两项试验中,RTX 的剂量都是 375 mg/m2,每周一次,每隔 4 周用一次。两项试验的结果均表明:在诱导缓解方面,RTX 的疗效不逊于 CTX。不良事件的发生率具有可比性。此外,RAVE 试验的结论认为:RTX 治疗复发性 AAV 优于 CTX。

2011 年 4 月,美国 FDA 批准将 RTX 作为 CTX 和糖皮质激素联合治疗严重 GPA/MPA 的替代药物。RTX 是复发性 AAV、难治性 AAV 和有 CTX 禁忌症患者的首选治疗药物。在亚组分析中,RAVE 试验证实:RTX 对 PR3-ANCA 阳性患者的诱导缓解作用优于 CTX。

RTX 每 2 周给药 1000 mg,分两次给药,与类风湿性关节炎的给药相似,已被证明能产生可靠的 B 细胞耗竭,并以较低的成本产生可比的结果。当 RTX 用于血浆置换(PE)治疗的患者时,需要记住 PE 可显著去除 RTX。没有关于 PE 后 RTX 给药最佳时间的指南。在 PEXIVAS 试验中,在给予 RTX 治疗后 48 内不做 PE。

4. 吗替麦考酚酯(MMF):一项 RCT 试验 MYCYC 评价了使用 MMF 对 AAV 诱导缓解的作用。这项非劣性试验将 eGFR>15 ml/min/1.73m2的 AAV 患者随机分至静脉 CTX 组或口服 MMF 组(2-3 g/d)。试验的主要终点是 6 个月时的缓解率。MMF 组和 CTX 组分别有 67% 和 61% 的患者达到主要终点,证实了非劣性。然而,MMF 组复发更多,大多是 PR3-ANCA 阳性患者。该研究证实:MMF 和糖皮质激素可以作为 MPO-ANCA 阳性伴轻中度肾脏受累而无危及生命的肾外血管炎的患者诱导治疗的一线方案。

(二)诱导缓解的新治疗方法

1. 联合使用 RTX 和 CTX:无论是以 RTX 还是以 CTX 为基础的诱导缓解治疗方案,感染及其相关的死亡率都是一个关注点。这与使用大剂量糖皮质激素和 RTX/累积的 CTX 暴露有关。为了减少 CTX 的剂量和尽量减少糖皮质激素的暴露,2 项大型观察研究报告了 RTX 与小剂量 CTX(口服或静脉注射)联合使用,激素更快减量的结果。这些研究证实联合治疗,在 6 个月时可以使>80% 的患者诱导缓解,后续可以使用较小剂量的糖皮质激素。

2. 补体抑制剂:明确了补体在 AAV 中的作用,已产生了针对替代途径和过敏毒素 C5a 的治疗。在一项 2 期试验中,在使用 CTX 或 RTX 免疫抑制治疗的情况下,选择性 C5a 受体抑制剂 avacopan 联用小剂量激素或不联用激素,与标准剂量的泼尼松治疗进行比较。Avacopan 组不劣于标准泼尼松组,强调了一种可以最小化糖皮质激素剂量的潜在方法。一项在 AAV 中使用 avacopan 的 3 期多中心试验最近完成了患者入组,人们热切期待着结果。

3. 血浆置换(PE):在 AAV 中考虑 PE 的基础是清除 ANCA 和其它炎症介质可以促进免疫反应的早期逆转,并将组织损伤降至最低。MEPEX 试验在新诊断 AAV 伴严重肾衰竭(Scr > 500 mmol/L 或已接受透析)的患者中研究了 PE 作为新诊断口服 CTX 和糖皮质激素的辅助方案的有效性。在 12 个月时,进展至终末期肾脏病(ESKD)的风险降低 24%。然而,长期随访的数据(中位时间 4 年)显示死亡率或 ESKD 没有差异。

未发表的 PEXIVAS 研究评价了 PE 在严重 AAV 中的作用。与 MEPEX 试验的研究结果相反,EXIVAS 研究结果显示:使用 PE 组和不使用 PE 组的主要终点没有差异。在肺出血的亚组患者中也没有获益。一旦证实,这些数据可能会限制 PE 在 AAV 中的应用,主要是用于 AAV 合并抗 GBM 病的患者。

(三)维持治疗

诱导治疗的进展将 AAV 从威胁生命的疾病变成了伴有复发过程的慢性病。复发是很常见的。在老年人的研究中,30%-50% 的患者在 5 年前复发,通常在停止免疫抑制治疗后的 12-18 个月内复发。复发的危险因素包括:PR3-ANCA 血清型、GPA 表型、保留的肾功能、耳鼻喉受累、低剂量 CTX 诱导治疗、停用糖皮质激素治疗。

预防复发对维持患者的生活质量和预防疾病及治疗相关的发病率和死亡率至关重要。在成功诱导缓解后使用维持性免疫抑制预防复发是标准。唯一的例外是局限于肾脏的血管炎透析患者,他们对诱导治疗没有反应,并且已达到肾衰竭。这是合理的,因为肾衰竭的 AAV 患者复发率较低而感染风险较高。

随机对照试验证实了 CTX 保护剂对 AAV 维持缓解的疗效。在 CYCAZAREM 试验中,口服 CTX 获得缓解的 AAV 患者,被随机分至继续口服 CTX 组或在 6 个月时切换为硫唑嘌呤组。在 18 个月时,两组复发率相似。IMPROVE 试验比较了 MMF 和硫唑嘌呤,结果发现 MMF 治疗组患者复发率较高。在不能耐受硫唑嘌呤的患者中,MMF 仍可被考虑用于维持病情缓解。

最近的研究评估了 RTX 在维持治疗中的作用,并且显示出显著降低复发率。MAINRITSAN 试验将接受硫唑嘌呤治疗的缓解期患者与接受 5 次 RTX 注射剂(500 mg)治疗的患者进行了 18 个月的比较。这项试验证明了 RTX 的优越性, 与硫唑嘌呤组 29% 的复发率相比,RTX 组只有 5% 的患者出现了严重的复发。本试验的长期随访证实,RTX 的优势可以维持到 60 个月。

MAINRITSAN 2 试验比较了固定 RTX 剂量(500 mg,第 0 天、第 14 天、第 6 个月、第 12 个月和第 18 个月)和根据 B 细胞重现情况和 ANCA 滴度制定 RTX 的给药剂量两种方案。在 28 个月时,两组的复发率和不良事件没有差异。但是定制组的 RTX 注射剂量的中位数值较低。

值得注意的是,目前所有 AAV 中的维持治疗方案都是在经过 CTX 诱导缓解的患者中比较不同的维持方案。正在进行的 RITAZAREM 试验(NCT 01697267)则在接受 RTX 诱导治疗的复发性 AAV 患者中,比较了 RTX 与传统的硫唑嘌呤维持治疗的差异。

尽管在过去的 20 年中,在 RCT 的指导下,维持治疗方案得到了改进,但是免疫抑制治疗维持的最佳疗程还有争论。维持治疗试验的长期随访显示:在停止免疫抑制治疗后,复发率较高。克利夫兰诊所一项回顾性研究显示:接受硫唑嘌呤或甲氨蝶呤治疗超过 36 个月的 GPA 患者,复发的危险率降低 66%,而接受 18-36 个月治疗的患者,复发的危险率降低 29%,并为长期的维持治疗的使用提供了强有力的支持。

REMAIN 试验是一项随机对照试验,比较了继续使用硫唑嘌呤和泼尼松治疗 48 个月是否比在 24 个月时就停药,在预防复发方面更有效。该试验的结果显示:继续治疗组的主要复发和次要复发均显著减少,并且肾脏存活率更好。但是,主要复发仅仅发生在停药组 35% 的患者中,提示 2/3 患者并不需要延长的维持治疗。相应的,延长维持免疫抑制治疗疗程的决定应该个体化,基于复发的预测因子,比如 ANCA 的血清型、缓解时的 ANCA 状态、脏器受累、肾功能和诱导治疗的强度等。

还没有开展过评价 RTX 维持治疗疗程的试验。

(四)疾病及治疗相关的并发症的监测和治疗

自从 CTX 用于诱导治疗以来,AAV 患者的生存率已显著改善。尽管如此,但是 AAV 患者的死亡率仍较年龄性别相匹配的普通人群高 2-3 倍。免疫抑制疗法的副作用可以解释 AAV 患者大部分早期死亡事件,但是感染、恶性肿瘤和心血管疾病是晚期死亡率的主要原因。

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图-2 不同严重程度的 AAV 患者的治疗流程

十三、AAV 的筛查和预防

在开始免疫抑制治疗之前,推荐进行乙肝病毒、丙肝病毒、HIV、潜伏期结核和类圆线虫的筛查。患者应该根据疾病控制和预防中心对免疫抑制患者制定最新的指南接种疫苗,包括灭活的肺炎链球菌疫苗、流感疫苗和乙肝疫苗,但是避免接种活疫苗,如减毒的水痘带状疱疹病毒疫苗。2017 年开始在美国上市了新型的灭活重组的带状疱疹疫苗。

所有接受泼尼松、CTX 或 RTX 诱导治疗的患者均建议预防肺孢子虫肺炎。对于何时停止对 AAV 患者进行肺孢子虫肺炎的预防还没有达成共识,但是有些人会在泼尼松剂量<20 mg/d 时,停止预防。甲氧苄啶磺胺甲恶唑是最常用的药物,但替代药物包括氨苯砜、吸入性戊脒和阿托伐酮。大剂量糖皮质激素治疗的患者应考虑用克霉唑片或每周口服氟康唑来预防念珠菌感染。应该将钙、维生素 D 和骨折风险评估工具(FRAX)风险评估用于预防类固醇引起的骨质疏松症。

十四、免疫抑制治疗的特异性不良反应

1.CTX 特异的不良反应:CTX 与多种严重的不良反应有关,许多发生在早期(如:骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎和不孕),其它可能发生在免疫抑制治疗结束后 10 年甚至更长时间(如恶性肿瘤)。白细胞减少与感染风险有关,口服 CTX 治疗期间每 2 周应该检查一次全血细胞计数,CTX 剂量应该根据白细胞计数进行调整,保证>3.5╳109/L。对于接受静脉 CTX 治疗的患者,应该在每次冲击治疗后的 10-14 天检查白细胞计数。接受静脉 CTX 注射的患者也可以使用美司钠以保护膀胱免受丙烯醛中毒导致的出血性膀胱炎。

原发性卵巢功能衰竭的风险与 CTX 的累积剂量有关,用促性腺激素释放激素的激动剂(如亮丙脯氨酸)抑制卵巢通常被用来保护卵巢功能,但是有效性还有争议。男性永久性无精子症的风险随着累积剂量(特别是>10 g)的增加而增加,应考虑精液冷冻保存。CTX 与恶性肿瘤(通常是皮肤癌、骨髓瘤和膀胱癌)的发病率增加有关,特别是当累积剂量>36 g 时。

2.RTX 特异的不良反应:在 RAVE 试验和 RITUXVAS 试验中,严重感染的发生率分别是 7% 和 18%。而且令人惊讶的是,与 CTX 组相比,严重感染的发生率并未降低。可能是由于两组都使用了大剂量的糖皮质激素。在 RTX 治疗组,观察到有乙肝病毒重新被激活和丙肝病毒阳性患者的肝炎复燃现象。进行性多灶性白质脑病是 RTX 治疗的一种非常罕见的并发症,可能在暴露于其他免疫抑制剂的患者中更为常见。

低γ球蛋白血症也与感染风险增加有关,发生在 50% 接受 RTX 治疗的 AAV 患者中,但是在其它疾病中少见。在大多数情况下,低γ球蛋白血症都是轻度的。严重的低γ球蛋白血症(低于 3-4 g/L)发生在少数患者中,约 5% 反复感染的患者需要静脉注射免疫球蛋白。基线低免疫球蛋白水平、之前曾暴露于 CTX 和糖皮质激素治疗被认为是 RTX 诱导的低γ球蛋白血症的风险因素。应该在基线时和每次 RTX 注射治疗之前检查免疫球蛋白水平。

迟发性中性粒细胞减少症是 RTX 一种罕见的副作用,表现为突发性和严重的中性粒细胞减少症。通常发生在最后一次使用 RTX 后的 2-6 个月,自行恢复,但可能需要几个月。典型的迟发性中性粒细胞减少症是无症状的,但当与感染有关时,可以考虑使用 filgrastim。

3. 糖皮质激素相关的毒性:糖皮质激素有广泛的副作用:包括感染、骨病、血糖异常、肥胖、高血压、精神病、胃肠道出血、白内障、肾上腺抑制和心血管疾病的长期风险。在使用糖皮质激素治疗 AAV 患者的早期研究中,报道的常见不良事件包括:体重增加>10 kg(29%),新发糖尿病(8.2%)、消化性溃疡病(2.6%),骨折(2.5%)和缺血性坏死(0.4%)。

在长期随访过程中发生:白内障(25%)、糖尿病(38%)、骨质疏松症(38%)和高血压(41%)。鉴于这些不良反应的严重性和频率,最近的试验主要集中在低剂量糖皮质激素方案(PEXIVAS 研究)和补体抑制剂的方案(avacopan 研究)上。

4. 心血管疾病:炎症、糖皮质激素的使用和肾功能减退加速了高血压的发生。糖尿病、体重增加和高脂血症都增加了 AAV 患者的心血管风险。来自欧洲血管炎患者的长期数据显示:14% 的 AAV 患者在诊断的 5 年内经历了一次心血管事件。需要对心血管危险因素进行精确的评估和治疗。

5. 恶性肿瘤:恶性肿瘤是免疫抑制治疗的严重后果。与普通人群相比,AAV 患者恶性肿瘤的风险明显增高,标准化发病率为 1.74,尤其是接受大剂量 CTX 治疗的患者(累积暴露剂量>36 g)。膀胱癌、非黑色素瘤皮肤癌和白血病是最常见的恶性肿瘤。硫唑嘌呤的使用与非黑色素瘤皮肤癌密切相关。RTX 的恶性肿瘤风险与普通人群相似。

十五、透析治疗和肾移植

1. 透析:尽管治疗取得了进展,但是 AAV 的肾脏预后仍然不理想,20%-25% 的患者出现肾功能衰竭。接受透析的患者复发率低(0.08 次/人/年)。无肾外表现 6 个月后可以考虑停用免疫抑制治疗,尤其是 MPO-ANCA 血清型。与腹膜透析相比,AAV 患者更容易接受血液透析,其死亡率与其他非糖尿病肾病相似。

2. 肾移植:肾移植由于提高了生活质量和生存优势,仍然是 AAV 患者肾功能衰竭的首选治疗方法。随着现代移植免疫抑制疗法的应用,血管炎复发率较低,从 0.01 人次/年~0.02 人次/年不等。虽然存在稳定的 ANCA 滴度不是肾移植的禁忌症,但是 KDIGO 和加拿大移植指南建议患者在进行肾移植前应在临床上缓解 12 个月。

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编辑: 徐德宇

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