随着人类医疗卫生条件的改善，许多之前不被重视的疾病现如今也渐渐走入我们的视野，例如骨质疏松症现已成为全球性的卫生和健康问题之一。其中，由慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者由于多种因素引起的骨质疏松，是矿物质及骨代谢异常的表现之一，目前称为慢性肾脏病相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）[1]。尽管普通人群及 CKD 患者均可发生骨质疏松症和骨质疏松性骨折，但由于 CKD 患者面临更加复杂的代谢及药物治疗环境，会导致更为严重的矿物质代谢紊乱和骨代谢异常，从而增加了 CKD 患者的病死率。
CKD 患者是骨质疏松症的高发人群
据美国肾脏病数据库系统的报告显示，透析患者与普通人相比髋部骨折风险更高，男性为 7.5/1000，女性为 13.6/1000[2]。美国 1 项大型回顾性分析显示 CKD 5D 期患者髋关节骨折的发病率达 13.9 /1000 人年，即使在参考年龄、性别、种族因素后，其骨折风险仍高于普通人群 17 倍[3]。CKD 5 期的透析患者发生骨折的年龄较普通人而言更年轻，并且随着透析龄的增加，骨质疏松症的发生率增加，其骨折发生率也呈增加趋势[4]。
一项对 1702 例女性 CKD 患者研究发现，CKD 骨质疏松的发生率为 47.1%，且随着肾小球滤过率的下降发生率逐渐升高[5]。另一项研究对 2754 例老年患者(CKD 587例，非CKD 2167 例)随访 11 年后发现，CKD 合并骨质疏松症者的骨折风险相对于正常肾功能骨质疏松者明显升高（风险比分别为 2.10 和 1.63）[6]。因此，规范管理 CKD 患者继发性骨质疏松症具有重要意义。
复杂代谢环境使得 CKD 患者骨密度进行性下降
CKD 患者发生骨质疏松的高危因素包括传统的骨质疏松危险因素如老年人、绝经后女性、运动不足、营养摄入不足、药物(如 CKD 患者常用的糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、肝素等) 及遗传因素等。当破骨细胞激活频率过高或其吸收功能过强，以及钙磷代谢紊乱和尿毒症毒素导致骨代谢异常等都将影响骨形成的过程而导致骨量减低、骨质疏松[7]。近来的研究发现成纤维生长因子 23( fibroblast growth factor23，FGF23) 在 CKD-MBD 形成和发展中起到重要作用。在 CKD 的早期，FGF23 就已经升高，其直接参与血磷、血钙、维生素D 和血甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH) 水平的调节。
当肾小球滤过率进一步下降，血磷和 FGF23 之间的负反馈调节障碍，导致血磷和血清 FGF23 不断升高，升高的 FGF23 通过下调 25-羟维生素 D 的 1α-羟化酶表达，减少活性维生素 D［1,25(OH)2D］生成[8]；机体为了纠正低钙血症、低 1,25(OH)2D3 水平、高磷血症和其他的因素对机体的影响，引发继发甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)，PTH 大量分泌。持续的高 PTH 刺激成骨细胞或 NF-κB 受体活化因子配体(receptor activator of NF-kB ligand，RANKL) 增加，诱导破骨细胞的活化[9]。长期生化指标的异常，引发了骨及矿物质代谢紊乱，并最终导致 CKD-MBD。
抗骨质疏松为 CKD 合并骨质疏松症患者改善预后的关键点
抗骨质疏松重在防范，针对高危因素，加强检测，进行个体化的干预。2010 年美国风湿病协会 GIOP 防治共识强调了钙剂和维生素 D 的基础治疗作用，指出对于接受任何时间的糖皮质激素治疗的患者来说，无论使用糖皮质激素量大小，在正常饮食摄入之外均应添加 1.2～1.5 g /d 的元素钙，同时需补充维生素 D[1]。
CKD 患者骨质疏松具备以下情况之一者，需考虑特殊药物治疗[10]:
(1) 确诊骨质疏松者( BMD: T≤-2.5)，无论是否有过骨折;
(2) 骨量低下患者( BMD:-2.5＜T≤-1.0)，并且存在一项以上骨质疏松危险因素，无论是否有过骨折;
(3)无BMD测定条件时，具备以下情况之一者，也需考虑药物治疗: 已发生过脆性骨折、OSTA 筛查为高风险、FRAX 工具计算出髋部骨折概率≥3%、或任何重要部位的骨质疏松性骨折发生概率≥20%。
治疗的药物主要包括双膦酸盐、降钙素、重组人甲状旁腺激素( rhPTH) 、雌激素类似物及雌激素受体调节剂等[10]。在临床实践中，透析人群有骨质疏松和骨折倾向常规优先推荐使用双膦酸盐，以静脉途径给药，而中、重度肾功能不全为双膦酸盐应用禁忌症，因此几乎所有的双膦酸盐都对严重肾功能损害患者作出警告，其在 CKD 患者中的应用会受到限制[11]。
地舒单抗是长效且安全的新型抗骨质疏松药物
地舒单抗是全人源 RANKL 抑制剂，其治疗骨质疏松症的机制是作为骨吸收抑制剂即核因子 κB 受体活化因子配体，能够抑制 RANKL 与其受体 RANK 的结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨或松质骨的强度[12]。
欧美一项长达十年的研究结果指出在 CKD 患者中，不论患者基线肾功能如何，相比安慰剂，地舒单抗治疗 3 年后继续治疗并额外随访 7 年，可持续升高椎体和髋部骨密度分别高达 21.7%和 9.2%，明显降低椎体及非椎体骨折风险[13]，地舒单抗一个重要优点是不经肾脏清除，其与双膦酸盐相比，对肾脏功能没有影响，因此肾功能受损的患者无需调整剂量。此外，基于作用机理，长期使用该药剂无需担心骨质滞留[14]。
综上，在 CKD 患者群体中应当及早监测诊断骨质疏松症，并进行风险评估，同时积极干预治疗，降低跌倒、骨折的风险，从而能最大程度地改善相关疾病患者的生活质量及预后。
专家简介
费锦萍 教授
宁波大学医学院内科学教授、肾内科主任医师
浙江省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会副主任委员
宁波市骨质疏松防治临床指导中心副主任兼办公室主任
中国骨质疏松诊断专家委员会委员
ISCD中国专家组成员
宁波市预防医学会慢性病预防与控制专业委员会委员
宁波市医学会肾脏病学分会委员
宁波市透析质控中心委员
宁波市 CDC 临床鉴定专家
宁波市健康促进会优秀讲师
参考文献
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内容审核：孙瑜 陈静
图片来源：站酷海洛PLUS
