心肾综合征患者大量使用袢利尿剂可导致袢利尿剂抵抗，即对袢利尿剂反应性下降。其发生机制为肾脏灌注减少、肾脏结构改变、神经激素过度激活、管一球反馈反应异常、利尿后钠潴留、低蛋白血症等。
袢利尿剂抵抗的处理原则是避免过度利尿，连续恒量静脉输注袢利尿剂，联用增加肾血流药物、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂，积极纠正低蛋白血症，不同靶点利尿药联合使用，应用新型利尿剂，以及血液净化治疗等。
心肾综合征( cardio-renal syndrome，CRS)是指心脏和肾脏中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征。美国成人心力衰竭（心衰）诊断与治疗指南2009修订版指出：利尿剂的合理应用是成功治疗心衰的基础，利尿剂比其他治疗心衰的药物能更迅速地改善症状，在几小时或几天内减轻肺水肿和外周水肿。
合并慢性肾功能不全的充血性心衰患者容量负荷过重，利尿剂是唯一能够充分有效控制其液体潴留的药物，在标准治疗中必不可少。袢利尿剂主要作用于肾髓袢升支髓质部的Na+ -K+ -Cl -共转运体，半衰期较短，为高效利尿剂，对于CRS患者，袢利尿剂常作为首选用药之一。
而心衰越严重或基础肾功能越差，对袢利尿剂反应性会越下降，大剂量使用袢利尿剂往往是疾病加重的标志。本文主要针对CRS治疗中袢利尿剂抵抗问题进行简要综述。
1袢利尿剂抵抗的定义
袢利尿剂抵抗一般指在使用足量袢利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而不能达到钠、水摄入和排泄平衡的状态。Kittleson等定义袢利尿剂抵抗为慢性心衰患者口服利尿剂的治疗需求量为呋塞米> 80 mg/d，托拉塞米>40 mg/d，布美他尼>2 mg/d。
2袢利尿剂抵抗的发生机制
袢利尿剂抵抗是多种因素共同作用的结果，可简单概括为以下几方面。
2.1 肾脏灌注减少
利尿剂的作用有赖于充分的肾血流量，只有维持肾灌注，才能使利尿剂充分发挥其利尿作用。肾灌注压不仅依赖于动脉压，而且依赖于跨肾灌注压。心衰时，肺动脉高压、右心室功能不全及三尖瓣反流可致肾静脉压极度升高，从而显著降低肾灌注压。部分心衰患者因每搏量下降或扩血管治疗致低血压，也导致肾脏灌注不足，从而减弱利尿剂作用。
2.2 肾脏结构改变
长期应用利尿剂可引起肾脏结构的改变，例如远曲小管上皮细胞增生肥大，这是由于袢利尿剂抑制钠重吸收，导致大量钠离子转运至远曲小管并刺激远曲小管及集合小管上皮细胞钠摄人增加，引起细胞超微结构的变化，相应增加肾脏溶质重吸收，使利尿剂的利尿效果钝化。
肾小球滤过率( GFR)下降，引发肾缺氧、炎症，释出细胞因子，造成进行性肾结构及功能损害，进一步使利尿效果钝化。
2.3神经激素过度激活
肾脏灌注减少可导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统( RAAS)激活及交感神经系统(SNS)过度活跃，血管加压素及抗利尿激素激活，抑制自由水排出，使肾小球滤过的钠离子减少，髓袢的钠离子浓度减低，从而使利尿作用减弱。同时周围及肾内血管收缩，肾血流减少，导致肾脏灌注减少和对肾小管分泌的竞争性抑制作用，减弱利尿作用。
2.4 管-球反馈反应异常
管-球反馈是肾血流量和GFR自身调节的重要机制之一，即当肾小管液中的溶质浓度改变时，其信号通过致密斑和肾小球旁器感受、放大和传递，从而改变肾小球的灌流和GFR，达到新的管-球平衡。心衰患者腺苷水平升高，使人球小动脉收缩，增加近曲小管或远曲小管对钠的重吸收，导致水、钠潴留，并降低GFR，从而减弱利尿作用。
2.5利尿后钠潴留
利尿剂必须达到利尿阈值量才可发生利尿反应，未达到阈值时并不具有排钠作用。当小管液内呋塞米浓度低于利尿阈值约6h后，肾小管各段将会出现代偿性钠重吸收增加，阻碍液体排出，利尿后钠潴留作用抵消了袢利尿剂的利尿作用，从而导致袢利尿剂抵抗。
2.6低白蛋白血症
CRS患者易出现低白蛋白血症，使利尿剂分布到血管外间隙，导致血中利尿剂浓度下降，利尿作用会相应减弱，从而出现袢利尿剂抵抗。
2.7 口服利尿剂吸收延迟
严重慢性心衰患者由于肠内灌注减少、肠动力下降、肠系膜水肿，可使口服药物在肠内吸收延迟、吸收率下降和达阈剂量时间延长，从而导致袢利尿剂抵抗的发生。
2.8 电解质紊乱
利尿过程中，尤其是在大量持续用药时，往往发生电解质紊乱，导致利尿效果下降。
3袢利尿剂抵抗的处理原则
3.1避免过度利尿
袢利尿剂的剂量一效应曲线呈S形，超过最大用量不但不能获得更多利尿效应，反而会出现毒性。有研究发现，大剂量利尿剂的使用与死亡、猝死及泵衰竭有关。袢利尿剂可通过低血压（前负荷降低）或神经内分泌等机制减少肾灌注，诱发肾功能不全，大剂量使用利尿剂将升高神经激素活性、增加全身血管阻力，减弱左心室功能，进而增加患者死亡危险性。
但也有研究得出不同的结论。Felker等比较了大剂量和小剂量利尿剂对308例患者肌酐清除率( Ccr)的影响，发现使用大剂量利尿剂并不会导致肾功能持续恶化。El-Retai等的回顾性分析研究中，将6 071例应用呋塞米的心功能不全患者分为小剂量(< 40 mg/d)、中剂量(40 -100 mg/d)及大剂量(>100 mg/d)组，每日监测血清肌酐( Scr)及Ccr，用药5d内3组肾功能差异无统计学意义。
机体对利尿剂剂量反应的不同是多因素决定的，利尿剂剂量需个体化并根据用药后的反应而定。正常人单次静脉给予呋塞米40 mg即能达到最大有效量，而在严重肾功能不全( Scr>300 umol/L，Ccr< 20 ml/min)患者，呋塞米的最大用量是静脉注射160 - 200 mg或口服320 -400 mg。症状和体征已充分控制的心衰患者应采用最小有效剂量，即临床稳定的最低剂量，甚至不用利尿剂。
3.2连续恒量静脉输注袢利尿剂
利尿剂导致肾功能恶化和病死率增加可能部分由于容量减少诱导的SNS和RAAS激活。间断静脉快速注射利尿剂可明显增加神经内分泌激活，而连续恒量输注可能有助于减少利尿剂不良反应并提高疗效。
为使利尿剂浓度能较快达到利尿阈值，输注前仍应给一次负荷量。多个研究认为大剂量( 100 mg/d)持续静脉泵人呋塞米有助于改善急性CRS症状，但美国心脏病学学会2011年会公布的DOSE( Diuretic Optimization Strategies Evaluation)研究结果显示，呋塞米持续静脉滴注组、注射组以及不同剂量组患者72 h内症状缓解和肾功能改变差异均无统计学意义。
3.3与增加肾血流药物联合应用
袢利尿剂持续静脉输注能维持有效血药浓度，但同时可能会使血压和有效循环血量下降，使肾灌注进一步减少，从而加重肾功能损害，并加重心衰。因此，袢利尿剂可与增加肾血流药物联合应用，用药期间应密切监测患者的血压。
小剂量多巴胺(2 -10 ug.kg.min-1)可兴奋肾血管多巴胺受体及心肌β1受体，引起血管扩张，肾脏血流量增多，明显提高GFR，与利尿剂联合应用可明显增加尿量。此外，对于血压正常的心衰患者，静脉给予小剂量硝普钠、硝酸甘油、多巴酚丁胺等药物也可减轻心脏前后负荷，改善心功能，增加肾脏血流量，从而达到增强利尿剂效果的作用。
3.4联用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻断剂(ARB)
联用ACEI和ARB既可完全阻断经血管紧张素转换酶和非血管紧张素转换酶途径产生的血管紧张素Ⅱ合成及其与血管紧张素Ⅱ1受体结合，又可提高缓激肽水平，减轻左心室肥厚，改善血管内皮的功能，扩张肾血管，减少微量蛋白尿，从而改善心肾功能，减少袢利尿剂抵抗的发生。
但在该治疗期间，若出现低血压及GFR下降，应停药，并严密监测肾功能和电解质水平。ACEI和ARB的联用是短期的，在袢利尿剂抵抗减轻后停用。
3.5积极纠正低白蛋白血症
适当补充白蛋白，纠正低白蛋白血症，减少渗出，能减少利尿剂抵抗的发生。
3.6 不同靶点的利尿药联合使用
Jentzer等报道，心衰患者联合使用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂能明显改善利尿剂抵抗，减轻水肿，改善症状，减少袢利尿剂使用量，并能缩短住院时间，降低再入院率。欧洲心脏病学会2008年心衰诊断治疗指南推荐当发生利尿剂抵抗时，可增加利尿剂剂量、使用次数或2种以上利尿剂联合应用。
例如急性心衰患者出现袢利尿剂抵抗时联用氢氯噻嗪50 -100 mg，或美托拉宗2.5- 10.0 mg(Ccr< 30 ml/min时作用更明显)，或螺内酯25 -50 mg（在无肾功能损害且血钾正常或降低时使用）。
2009年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会成人心衰诊断治疗指南也有相似的联用推荐。作用于远曲小管的利尿剂如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利可阻断钠通道，为低效利尿剂，在无肾功能损害且血钾正常或降低时常与袢利尿剂联合应用。
3.7新型利尿剂
近年来，新型利尿剂利钠肽、腺苷A1受体拮抗剂和加压素受体拮抗剂等在CRS治疗中的应用受到广泛关注。
基因重组B型脑利钠肽—一奈西立肽( nesiritide)作为血管扩张药应用于心衰治疗，同时能抑制RASS和SNS系统激活，具有对抗醛固酮和利尿的作用。慢性心衰行利尿治疗的患者可能会导致利钠肽分泌的快速减少或抵抗，从而引起肾血流量减少。
已有大型临床试验证实奈西立肽可改善CRS患者血流动力学和临床症状，并显著增加尿排出量。然而，也有临床试验显示奈西立肽在改善GFR、肾血浆流量、尿排出量及钠排泄方面并没有益处。
高亲和力腺苷A1受体拮抗剂rolofylline具有利尿、利钠作用。Givertz等发现rolofylline可明显改善利尿反应和保护肾功能。Dittrich等的研究表明，患者静脉注射rolofylline后8h，不仅尿量明显增多，且GFR较基础值增加32%。
高选择性腺苷A1受体拮抗剂tonapofylline在改善肾内血流动力学和肾小管功能方面有着多种效能，可促进排钠利尿，增加心肾综合征患者肾小球滤过率，不良反应一般轻微。Greenberg等报道50例CRS患者接受不同剂量（3、15、75或225 mg）tonapofylline治疗，均呈现出明显的排钠及利尿效应。
加压素受体拮抗剂可减轻心脏后负荷，抑制心肌肥大，增强利尿作用，改善心衰患者的预后。有两种加压素受体拮抗剂正在进行临床评价：Vla和V2受体拮抗剂考尼伐坦(conivaptan)和选择性V2受体拮抗剂替伐普坦（tolvaptan）。
3.8血液净化治疗
3.8.1血液超滤血液超滤能清除水分，对RAAS的激活作用较小，不增加远端肾小管钠吸收，是改善急性CRS的重要措施之一。Costanzo等研究表明早期超滤治疗能使慢性心衰患者明显获益，急性心衰伴高血容量、SCr≥15 mg/L或口服呋塞米80 mg无效者也可进行早期超滤治疗。
但在一项前瞻性随机试验中，与呋塞米利尿治疗相比，超滤治疗在改善症状和肾功能方面并未显示出优势，但能显著减少出院后1-3个月内心衰的再发生率。血液超滤能否改善CRS患者的肾功能和生存率，目前尚无定论。
3.8.2腹膜透析Prochnicka等报道，约300例接受腹膜透析的CRS患者经过连续缓慢的超滤，大多数患者的心功能得到改善，左心室射血分数增加，生活质量显著提高。
Nakayama等对12例老年CRS患者（平均年龄81岁，美国纽约心脏病学会心功能分级Ⅲ级9例，Ⅳ级3例；慢性肾脏疾病3-5期）先给予连续19 d的血液滤过，接着给予增量的腹膜透析治疗（3次／周，8 h／次）。在治疗开始的平均26.5个月随访期间，9例患者心功能明显改善，利尿剂用量显著减少，肾功能稳定；3例患者死于非透析相关事件。
腹膜透析应该作为一种新的方法治疗伴有袢利尿剂抵抗的老年CRS患者。
4结语
CRS伴袢利尿剂抵抗是临床较为常见但处理却十分棘手的问题，是多重因素共同作用导致的结果。了解袢利尿剂抵抗机制及处理对策，趋利避害，合理应用，可使袢利尿剂在CRS治疗中发挥更大的作用。
文章摘自《药物不良反应杂志》2014年4月第16卷第2期 P107~110
文章作者：戴宁 马清 陈海平
