慢性心力衰竭治疗已经跨入「新四联」时代，如何认识与管理好「新四联」药物已然成为临床工作中亟待解决的问题。
在第十六届钱江国际心血管病会议上，来自江苏省人民医院的黄峻教授就该内容做了精彩分享。
一、药物治疗现代化过程和新四联药物方案的出现
1、心力衰竭现代新理念的形成
近年来，DAPA-HF（2019）、EMPERER-reduced（2020）和 EMPERER-preserved（2021）等一系列关于慢性心力衰竭大样本 RCT 研究结果的问世，为心衰药物治疗提供了新的证据；
2021 欧洲 ESC 心力衰竭诊断和治疗指南（点击查看）、2021 中国心力衰竭定义和分类的通用共识和 2022 美国 AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南的更新诠释了心衰治疗的现代观点。这些新的证据和现代观点共同组成心衰治疗的新理念。
2、心衰治疗药物研究的循证历程
在过去近 40 年时间里，心衰治疗领域内共论证了 4 种能够明显改善心衰患者预后的里程碑式药物。
• 第一种是在上世纪 80 年代的 RAAS 阻滞剂（如卡托普利、依那普利）以及后来的 ARB（如氯沙坦）；
• 第二种是上世纪 90 年代后期的 β 受体阻滞剂（如卡维地洛、比索洛尔、美托洛尔），显著降低心脏病患者的猝死率；
• 第三种就是 2013～2014 年问世的 ARNI（沙库巴曲缬沙坦），主要基团为缬沙坦，因此严格意义上也是 RAAS 阻滞剂，与 ACEI 相比，能够进一步降低心血管死亡和再住院的风险；
• 第四种是近三年发现能够明显改善 HFrEF 患者预后的糖尿病药物 SGLT2i（如达格列净、恩格列净）。
3、SGLT2i 被列为 HFrEF 的基石用药 —— 产生了「新四联」方案
2021 年 ESC 心衰指南推荐对所有 HFrEF 患者运用 ACEI/ARNI、β 受体阻滞剂、MRA、SGLT2i 四联抗心衰治疗，以降低患者死亡率及心衰再入院率。
2022 年 4 月更新的 ACC/AHA/HFSA 心衰指南同样推荐上述「新四联」药物用于 HFrEF 患者。
两大指南的重点推荐使 SGLT2i 成为 HFrEF 治疗的另一个基石用药，由此产生了慢性心衰治疗的「新四联」方案。
心衰的新药能够进一步降低 HErEF 患者死亡率。目前，心衰患者每年病死率大约从上世纪 70 年代的 50% 降至现在的 10%，甚至 8%，降幅高达 80%。四类药物降低心衰死亡率大致相仿，共同组成了四分天下格局。
2、沙库巴曲缬沙坦的应用与评价
1. 2022 年 AHA/ACC/HFSA 心衰指南 IA 类推荐 ARNI 优先用于心功能 II～III 级 HFrEF 患者。
2. ARNI 适应证的探索性研究：针对心功能 I 级或 Ⅳ 级心衰患者。
2021 年的 PARADISE-MI 研究入选了心梗后心功能 I 级的患者，比较沙库巴曲缬沙坦与雷米普利对预后影响，结果发现：ARNI 组主要终点（心血管死亡、首次 HF 住院或出院后门诊随访心衰事件）无显著差异，因而目前还不能推荐 ARNI 替代 ACEI/ARB 治疗心功能 I 级患者，两者应同等地位推荐。
同样，2021 年的 LIFE 研究入选了晚期心衰（心功能 Ⅳ 级）患者，结果发现 ARNI 降低 NT-proBNP 水平（主要终点），并不优于缬沙坦。因此也还不能推荐 ARNI 替代 ACEI/ARB 治疗心功能 Ⅳ 级患者，两者应同等地位推荐。
钠-葡萄糖共转运体 2 抑制剂（SGLT2i）应用和评价
1. SGLT2i 在心血管领域研究的循证历程
近三年来，关于 SGLT2i 用于心衰治疗的研究，最重要的是证明 SGLT2i 对慢性 HFrEF 有效的 DAPA-HF（2019）和 EMPEROR-Reduced（2020）研究，以及证明 SGLT2i 对慢性 HFpEF 有效的 EMPEROR-Preserved（2021）和刚刚公布的 DELIVER（2022.08）研究。
在 2021 年 ESC 心衰指南以及 2022 年 4 月更新的 ACC/AHA/HFSA 心衰指南中，SGLT2i 均被作为 IIA 类推荐用于 HFpEF，随着 DELIVER 研究结果的公布，相信在以后的指南中 SGLT2i 推荐等级很可能进一步提高。
2. DAPA-HF 研究
研究对象为有或无糖尿病的 HFrEF 患者，达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化风险 26%，并且早使用早获益，使用时间越长获益越大。
3. EMPEROR-Reduced 研究
研究对象同样为有或无糖尿病的 HFrEF 患者，恩格列净同样显著降低心衰人群心血管死亡或心衰恶化风险 25%。
4. 针对 HFpEF 人群的 EMPEROR-Preserved 和 DELIVER 两个研究的荟萃分析
EMPEROR-Preserved 和 DELIVER 两个研究结果均显示可降低心血管死亡或首次心衰住院的复合终点，两个研究结果的荟萃分析结果同样提示：SGLT2i 能够降低 LVEF ＞ 40% 患者主要复合终点风险 20%。
两个研究及两个研究的荟萃分析均提示 SGLT2i 能够显著降低心衰再入院风险，同时具有降低心血管死亡风险的趋势。
4、慢性心衰治疗新理念和新四联方案实施的建议
1. 新理念（1）：ARNI 加入后新的金三角代替传统的金三角。
2. 新理念（2）：SGLT2i 加入后的新四联方案代替金三角方案。
3. 新理念（3）：SGLT2i 在心衰患者中的运用可能进一步加强。
• DAPA-HF 与 EMPEROR-Reduced 研究的设计、对象和结果一致，SGLT2i 对 LVEF ＜ 40%（HFrEF）患者可显著改善预后，加之目前指南 IA 类推荐，应积极执行。
• EMPEROR-Preserved 与 DELIVER 研究的设计、对象和结果相同，充分证实 SGLT2i 对 LVEF ＞ 40% 的患者（包括 HEpEF 和 HFmrEF），可有改善预后的疗效，下一步指南很可能将 IIA 类推荐升级为 IA 类推荐，目前也可推荐优先使用。
4. 新理念（4）：新四联方案的实施建议流程。
5. 新四联药物应用的基本原则与方法。
• 新金三角（ARNI/ACEI/ARB、BB、MRA）
- 应用前排除不宜情况：低血压、高钾血症、肾功能损害；
- 应用方法：小剂量起始、逐渐递增、达到目标剂量和耐受量；
- 使用后：密切观察病情及上述可能发生的不良反应。
• SGLT2i
- 可立即使用，因对心衰无明显禁忌；
- 可直接使用目标剂量；
- 使用后密切观察，监测血糖、尿路和生殖道（女性）感染等。
• 新四联针对 HFrEF 起始治疗药物应用方法
- 首先确定 HFrEF 的诊断，按需使用利尿剂消除充血，启动 GDMT；
- 条件允许，四种药物应低剂量同时启动；
- 序贯开始：依据临床情况和其他因素的限制而递次使用，下一种药物的启动无须要求前一种药物达到目标剂量；
- 同时应用或序贯应用的剂量并不必须是临床试验的剂量，根据指南及个体情况调整。
5 、小结
• 现代心衰治疗建议使用新金三角（ARNI/ACEI/ARB、BB、MRA）加 SGLT2i 的新四联方案，主要用于射血分数降低的心衰（HFrEF）。
• 依据新的研究结果，SGLT2i 在 LVEF ＞ 40% 的患者（包括 HFpEF 和 HFmrEF）中均可优先推荐使用。
• 考虑到 SGLT2i 的疗效、良好安全性等使用方面的优势，诊断明确的心衰应立即应用。
涉及指南：
《2022 AHA/ACC/HFSA 指南：心力衰竭的管理》
本文由曹海平整理自黄峻教授钱江会发言排版：ly
投稿：drugs@dxy.cn
题图来源：站酷海洛文中
图片来源：讲者 PPT
