糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)包括结节性肾小球硬化即经典的糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)、血管性肾硬化、肾乳头坏死、乃至继发的慢性肾盂肾炎等。DN是糖尿病肾病的主要类型之一。在全球范围内，DN是引起终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD）的首要因素。
目前临床上主要用于延缓DN进展的方法包括控制血糖、控制血压、肾素血管紧张素-醛固酮系统（re—nin-angiotensin aldosterone system，RAAS)阻断剂的应用。
2001年在美国高血压年会首次发布的RE-NEAL试验的结果，ARB也只是将糖尿病肾病4年后肌酐加倍、进入ESRD及死亡等主要终点的实际发生率减少不足15%，实际上大多数糖尿病肾病患者依然发展到肾衰竭，提示现有防治措施可能并不针对目前流行的糖尿病主体-2型糖尿病及其器官损害的核心发病机制。
换言之，糖尿病可能存在其他器官损害机制，比如众多疾病皆存在的炎症机制。自RENEAL试验发布到今天已有十余年，国内外对于DN发生机制与相应治疗方案又进行了大量研究，取得了一些进展，其中不少研究提示炎症参与了糖尿病病理生理机制。
流行病学研究的提示
随着糖尿病发病率的迅猛增加及其绝对主体向2型糖尿病的转变，糖尿病肾病成为更加严峻的疾病威胁，有必要通过流行病学调查观察可能与糖尿病器官损害发生发展有关的病理生理因素，比如炎症反应有无参与。
我们在过去十年里开展了国际肾脏病学会研究与预防委员会3项研究课题的流行病学研究，完成了近2万社区居民的上门调查和KHDC (kidney dis-ease, hypertension, diabetes and vascular disease, KH-DC)筛查。结果发现，新增加的糖尿病主体是2型糖尿病，胰岛素抵抗是其主要病理生理基础，由此引起的代谢综合征各种病理生理改变与糖尿病肾病发病机制有关。
我们的课题研究中最令人兴奋的发现是，2型糖尿病患者早在空腹血糖受损期及前糖尿病(prediabetes）阶段，已有肾小球滤过率显著高于正常，并出现微量白蛋白尿显著增加，提示糖尿病肾损害可能不仅仅是高血糖导致的。同时我们观察到这些患者血中C反应蛋白增高，提示炎症反应出现在糖尿病早期。我们在肾移植后前糖尿病患者也观察到同一现象。
病理生理学研究的提示DN的发病机制比较复杂，由多种因素共同参与，涉及多种细胞、分子途径。
迄今为止，DN的发病机理仍未完全明确，目前认为与糖尿病肾病发病机制有关因素不仅包括既往研究较多的因素如持续的高血糖、晚期糖基化终末产物6dvanced glycationend products，AGEs)、蛋白激酶C(protein kinase C）的激活、氧化应激之外，还包括炎症、显著增高的胰岛素本身及与胰岛素基因连锁的胰淀素水平的增高等。这些因素又可相关影响、共同作用。
炎症细胞与DN的关系 起初人们并不认为DN是一种与炎症相关的疾病。直至Bohle等发现以及后续的研究证实糖尿病患者肾脏组织中有巨噬细胞的浸润，而且巨噬细胞的产物能够进一步促进炎症。近年大量研究进一步揭示，炎症和免疫反应在上述各种危险因素促进DN的发生发展中具有重要作用，如同炎症与免疫在大多数急、慢性肾脏病的发病机制中的重要作用。
Moriya等还发现T淋巴细胞的激活也与DN存在关联。应用肾小球肾炎实验模型研究表明巨噬细胞能够导致蛋白尿与系膜增生，因此巨噬细胞的浸润可能同样在DN过程中诱导或加速系膜细胞的增生。导致巨噬细胞移行的具体分子机制并不完全明确。
炎症因子与DN的关系
1．肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 有研究表明2型糖尿病患者血清TNFα吨的水平较正常人显著增高，而且糖尿病合并微量白蛋白尿的TNF-α水平也要高于正常白蛋白尿组。Navarro等针对160例2型糖尿病患者的研究表明尿TNF-α水平与DN临床标记物具有独立相关性。
TNF-α既可刺激舒血管物质如前列腺素、NO、腺苷的产生，也可促进缩血管介质如血小板激活因子、内皮素的产生。而两者的长期失衡可最终导致肾小球滤过率的降低。
2．单核细胞趋化因子蛋白-l(mIonocyte chemoat-tractant protein 1，MCP-l) MCP-1促进巨噬细胞和单核细胞移行到损伤的部位并在DN的发病过程中起潜在的作用。肾脏病理研究发现，糖尿病状态下核因子-kB (nuclear factor kappa B，NF-kB)可刺激小管与系膜细胞表达MCP-1，MCP-1的表达还可由于高糖、蛋白尿、AGEs的共同作用而进一步增高。
Morii等研究表明2型糖尿病及DN可出现尿液中MCP-1水平的增高，而且可能比血清中急性时相炎症标记物的增高更具特异性。
3．细胞间粘附分子-l (intercellular adhesion mol-ecule-l．ICAM-1) ICAM-1属于免疫球蛋白超家族的一种细胞表面糖蛋白，在血管内皮细胞表达。它可促进白细胞在内皮细胞的粘附、促进肾脏巨噬细胞的聚集、增加小管细胞TGF-β蛋白的合成，也可促使T细胞的粘附与激活。高糖、AGE、氧化应激、高脂血症、高胰岛素血症均可导致局部ICAM-1的表达。
Okada等通过糖尿病大鼠的研究表明ICAM-1在促进巨噬细胞浸润以及DN中起到了重要的作用，阻断ICAM4的表达可使肾脏病变减轻。
4．其它前炎症细胞因子 越来越多的证据表明前炎症细胞因子在DN发病机制中起着重要的作用。例如：白介素1 (IL-1)被认为可以增加血管的通透性、系膜细胞的增殖以及基质的沉积。同时，IL-6可以上调系膜细胞的增殖、增加纤维粘连蛋白的表达、影响系膜细胞和足细胞的细胞外基质的动态稳定性，并且增加内皮细胞与血管平滑肌细胞粘附分子的表达。
DN早期炎症急性时相反应物 虽然国内外研究已经证实炎症相关的标记物与DN白蛋白的排泄率以及肾小球基底膜的增厚相关，但目前尚无可信的临床研究证实某种细胞因子可以作为DN早期诊断的可靠标记物。目前临床仍然应用微量白蛋白尿作为DN的诊断靶标，而微量白蛋白期已是DN第三期，并不是真正意义的早期诊断。
本文作者研究团队近期所承担的欧盟第七框架计划项目研究已经在尿液exosomes发现了数个更早期的DN诊断生物标记物。其中糖尿病尿白蛋白正常组患者尿液exo-somes中炎症早期急性时相反应物的表达较正常人显著提高。
抗炎治疗与糖尿病临床防治研究进展
既然炎症在DN发生、发展中起着重要的作用，在临床治疗中应该受到重视并做出相应调整。下文简述目前在预防与治疗DN方面与抗炎相关的策略。
ACEI／ARB类药物 过去我们认为其在预防与延缓DN进展方面的作用已经十分明确，但近期的研究还发现ACEI／ARB还可以通过调节NF-kB而起到抗炎的作用。有意义的是，依那普利可以几乎完全消除实验模型肾脏局部TNF-α的表达及降低尿液TNF-α的水平，这说明DN的发展与局部而不是全身的TNF-α的产生有关。
己酮可可碱这是一种甲基黄嘌呤磷酸二酯酶抑制剂，它同时具有部分调节免疫的作用。Narravo等勾研究证实了己酮可可碱抑制肾小球病变患者MCP-1的表达，MCP-1／Cr值下降的同时白蛋白／Cr值也降低。另外Navarro等研究也显示2型糖尿病患者在使用ARBs基础上加用己酮可可碱可减少白蛋白尿。在接受己酮可可碱治疗的患者同样可以发现尿液及血清中TNF-α的浓度降低。
霉酚酸酯( MMF) 这是一种抗淋巴细胞药物，具有免疫抑制／抗炎的特性。Utimura等研究发现加用MMF治疗的糖尿病模型大鼠可以阻止白蛋白尿、肾小球巨噬细胞浸润以及肾小球纤维化的发生。Zhang等通过糖尿病大鼠研究还发现MMF能够抑制MCP-1表达，提高nephrin的表达，同时减轻蛋白尿。
MMF可能通过阻止足细胞的丢失以及抗炎活性在DN早期发挥肾脏保护作用。但目前国内外研究主要局限在动物模型基础上，尚无可信的临床研究报道。笔者所在单位目前正在进行一项MMF治疗早期DN的临床观察研究，实验组采用MMF联合ARB治疗，对照组单纯应用ARB治疗，目前研究进展顺利。
核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2related factor 2，Nrf2) 这是一种转录因子，参与多种抗炎酶基因的转录。研究表明Nrf2敲除后的糖尿病小鼠较野生型小鼠出现更多的肾脏并发症。Nrf2的激活以及功能的调节已经成为DN治疗药物研发新的突破口，如新药Bardoxolone正是作用在Nrf2这一新的抗炎途径上。
其Ⅱ期试验研究表明本品显著改善2型糖尿病并发晚期慢性肾病患者的肾功能，90%的受试者肾小球滤过率与基线相比得到提高，其它肾功能的指标、血糖水平与心血管疾病指标方面也得到改善。但可惜其因为安全性的问题Ⅲ期试验被迫停止。
阿司匹林大剂量的阿司匹林曾在早期用于治疗糖尿病，它可以通过调节NF-kB来阻止胰岛素抵抗。虽然近期未见阿司匹林用于DN的报道，但已有研究表明COX-2抑制剂可能对DN的治疗有益。
其他 虽然一些抑制AGE形成的药物如维生素B6、alagebrium很可能抑制局部炎症介质的释放，但其是否存在抗炎的作用仍然有待验证。另外一种多组分糖胺聚糖药物舒洛地特用于2型糖尿病患者显示其通过减少氧化应激和内皮损伤也可能减轻局部炎症。
展 望
综上所述，大量的流行病学、实验室以及临床研究均证实DN是一种与炎症相关的疾病。更深入地理解与研究糖尿病患者炎症作用的各种途径与机理将有利于找到糖尿病肾脏更早期的生物标记物和干预靶点，代替目前特异性与敏感性均较差且滞后的指标—白蛋白尿，也有利于发现新的治疗靶点与手段。
本文作者：邹和群 刘新宇
本文出自：《中华内科急危重症杂志》2014年第20卷第4期P217-219
