急性心衰是目前导致患者住院的重要原因之一，许多急性心衰的症状都是体内过多液体潴留导致的，90%急性心衰的住院病人使用袢利尿剂，其中很多出现了利尿剂抵抗，而这种现象因缺乏标准化的定义，没有受到应有的重视。近期Nat Rev Cariol杂志上Jozine M.ter Maaten教授等发表的文章，详细论述了利尿剂在急性心力衰竭中的应用。
一、体液调节的病理生理学基础
1、心肾系统反馈环路作用
心脏和肾脏通过一些机制及反馈环路共同维持循环系统的稳态。健康个体中，肾小球的滤过率（GFR）并不随着血容量及血压的改变而改变。当受到钠及容量负荷过重刺激，心房压力升高并释放心房利尿肽，心房利尿肽作用于肾脏直小管，增加GFR来促进钠的分泌。对RAAS的伴随抑制作用可稳定血压。相反，低血容量状态时，过度激活的RAAS系统导致血压升高、钠潴留。
2、心肾系统的利尿作用
心肾系统通过利尿作用来影响机体的渗透调节。正常生理状态下，血浆渗透压的升高可促进抗利尿激素（ADH）的释放，ADH可促进水的潴留来恢复正常的血管渗透压力，血管血容量严重失衡时，通过渗透调节来恢复容量平衡。
3、心衰患者恶性循环：醛固酮逃逸机制不完善
健康人体可通过增加血容量对抗醛固酮对钠的潴留，来实现钠向远端小管的转移（这就是所谓的醛固酮逃逸机制）。急性心衰患者的这种机制是不完善的，减少肾血流阻力会继续造成醛固酮对钠的潴留。
急性心衰患者的心脏功能下降，导致心输出量降低及动脉灌注不足，不能有效激活动脉舒张感受器，代偿性的引起肾内血管收缩。肾出球小动脉舒张功能下降可刺激肾素分泌，肾素可促使Ang-II释放，Ang-II可刺激入球出球小动脉收缩，促使近端小管钠的潴留及醛固酮释放。反过来，醛固酮增加钠在集合管的重吸收，从而使细胞外液增加、全身充血水肿。
心衰的一个主要症状是器官灌注下降。肾脏可通过收缩出球小动脉增加滤过分数，来对肾血流的下降进行代偿。心脏泵衰竭、神经激素活化，尤其心衰治疗过程中血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂的应用，三者共同作用，可以克服患者肾功能不足的问题，补充肾灌注量。另外，静脉压和腹部压力的增加可导致腹水，增加心脏后负荷和肾血管压，减少了跨肾灌注压（肾灌注），增加了肾间质的压力，进一步导致了肾功能不全。
二、利尿剂抵抗探究
1、利尿剂分类
利尿剂是容量负荷过重性疾病的一线用药，其目的是建立钠和水的最终平衡。利尿剂反应不良是急性心衰患者中一个极其重要的问题，它潜在的病理生理机制是多方面的。肾小管钠分泌的调节有几个连续的转运途径，不同类别的利尿剂作用于不同的钠转运途径，图1以它们作用于肾小管的部位进行了分类。
图1 利尿剂的分类
乙酰唑胺和甘露醇作用于近端小管，生理状态下2/3的钠在这里被滤过。乙酰唑胺在近端小管抑制了碳酸脱氢酶的活性，并通过钠钾及碳酸氢盐的分泌来促进其碱性利尿的作用。
甘露醇是渗透性利尿剂，作用于初始段的髓袢和近端小管，来抑制肾小管的重吸收，在近端小管甘露醇可以肾小球的滤过压。
袢利尿剂抑制钠转运家族里的第12个成员(钠-钾-氯同向转运体），在髓袢升支粗段，可以减少钠氯的重吸收。
噻嗪类利尿剂作用于远端小管，通过抑制远端小管的钠-氯转运体。甲苯喹唑磺胺是一种类噻嗪类利尿剂，通过抑制钠氯离子的重吸收在远端小管发挥作用。
盐皮质激素受体拮抗剂通过拮抗盐皮质激素的受体在集合管发挥作用，因此减少了钠的重吸收。
2、利尿剂抵抗途径
下图展示了利尿剂抵抗机制的多种作用途径。
图2 利尿剂抵抗机制的作用途径
1）肾功能不全和心衰患者需要更大剂量来达到相同效果
口服利尿剂先在内脏被吸收然而进入血液循环，口服利尿剂吸收不全时会出现内脏的水肿及灌注不全，不同的利尿剂会有不同程度的表现。例如:布美他尼和托拉塞米，口服时可能比呋喃苯胺酰的效果好，静脉注射可以克服口服吸收不良的情况。
2）心衰患者低白蛋白血症可使活性利尿剂吸收及分泌作用下降
大多数袢利尿剂（布美他尼除外，因为它是与血浆球蛋白的结合）、噻嗪类利尿剂、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是与血浆白蛋白的结合。这些利尿剂作用于管腔侧的分子靶向位置。因此，这些药物经肾小球滤过，并且通过近端小管离子共转运体分泌到肾小管官腔发挥作用。心衰病人中很常见的低白蛋白血症可使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性状态转化。
此外进入肾小管的白蛋白会与呋喃苯胺酸结合，从而阻止呋喃苯胺酸钠氯共同转运体的作用。肝硬化、肾病综合症及慢性肾病患者中，同时服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善他们的利尿剂应答，但是并未获得心衰病人这方面研究的相关数据。
3）心衰及慢性肾功能不全患者酸性内环境降低利尿剂作用
心衰及慢性肾功能不全患者体内循环性有机酸水平较高，如尿素氮。这种酸性环境会完全的阻断有机酸离子转运体，进一步减少利尿剂在功能部位发挥作用。
4）高尿素氮水平导致利尿剂抵抗
RAAS系统及交感神经系统的激活可使尿素在远端肾小管发生流变样的重吸收；增加近端小管的水钠潴留，所产生的浓度梯度可以减慢尿液在远端小管的流速增加其重吸收。高循环的血尿素氮水平，可导致利尿剂抵抗。
因此，对心衰病人来说，药物吸收不良，肾血流量下降，氮质血症，低白蛋白血症，蛋白尿（可引起肾小管活性利尿剂的减少），会影响利尿剂发挥作用。
5）稳态应答导致利尿剂抵抗
开始使用利尿剂进行治疗时，促钠排泄药可以导致负钠平衡。细胞外液的减少引发应答以维持稳态，这种应答是通过激活RAAS和交感神经系统，增加肾小管对钠的潴留，而不是特定作用在利尿剂的靶点。几天后，这种稳态应答将会建立一个与现有低细胞外液状态相适应的新的平衡状态。这是对后续的利尿剂治疗过程中出现的低血流状态的一种稳态应答。心衰患者继发性的醛固酮增多，这种现象将会更加显著，可迅速大量重吸收钠并出现利尿剂抵抗。
远端小管持续性钠转移或远端小管受到利尿药影响均会导致远端小管细胞肥大，此类作用不受袢利尿药近端作用的影响，且会导致钠潴留增多。
三、利尿剂抵抗定义
目前还没有公认的利尿剂抵抗的定义。在已经提出的几个定义中，一个被广泛引用的定义是--足够剂量或增加剂量也无法解除水肿充血症状 。在此我们列举一些临床上适用但尚未被临床医生统一认可的定义：①每天使用呋塞米80mg以上仍然持续性水肿；②钠排出量占负荷的比例< 0.2%；③160mg呋塞米口服，每天两次，排钠量少于90mmol。
经验观点是，使用利尿剂后充血水肿症状的持续存在，既所谓的利尿剂抵抗。此处我们介绍三种客观方法来评估利尿剂应答：①使用40mg呋塞米或者相当此剂量的其他利尿药物，体重减轻一个单位；②住院期间每使用40mg呋塞米或者相当此剂量的其他利尿药物，体重减轻一公斤；③利钠反应可通过尿钠和尿中利尿剂的量来评估。
四、利尿剂抵抗治疗方案
近期提出很多治疗方案来克服利尿剂抵抗。图三展示治疗有利尿抵抗的心衰病人的治疗方案。
图3 利尿剂抵抗病人的治疗方案
1、排除不符合该疗法的病人，并严格限制此类患者钠的摄入。
2、合体可对抗袢利尿剂的利钠排泄作用，故非甾体抗炎药的使用容易产生利尿抵抗。
3、改用另一种能充分吸收的袢利尿剂。例如，布美他尼和托拉噻米比呋喃苯胺酸具有更好的生物利用度。在TORIC研究发现，患有心衰的门诊病人使用布美他尼和托拉塞米比使用呋喃苯胺酸及其它利尿剂有更明显的利尿改善，而且前者45.8%的患者心功能改善一个级别，后者只有37.2%。一个2025人的研究证实了以上的发现。纽约心脏协会倾向选用托拉塞米，无论病人是否有利尿抵抗都规定足量使用袢利尿剂。
4、口服药物途径转变为静脉注射途径可以改善利尿剂的效力，因为静脉注射避免了药物在肠道的吸收。研究人员表示，相对于弹丸注射，持续灌注疗法可利尿、改善肾功能并减少不良反应。在利尿剂最优化评估的随机试验中并没有发现两种方式在治疗应答及结局的不同，弹丸注射组利尿剂剂量及肾功能恶化的发生率都比持续灌注组高。但是弹丸注射在临床工作中并不能像其他试验研究一样的得到广泛的应用，因为药物使用剂量是由临床症状及体征决定的。
五、具体疗法剖析
1、利尿剂联合疗法
如果静脉用袢利尿剂疗效不显著，二联疗法或许能改善利尿效力。加用噻嗪类的药物可通过抑制远端小管钠的重吸收来增加钠的排泄。且噻嗪类的药物的半衰期长于袢利尿剂，所以在袢利尿剂终止作用时，噻嗪类可继续发挥作用防止利尿后钠潴留的发生。联合疗法的不良反应有低钾血症、低钠血症、脱水、肾功能恶化及代谢性酸中毒。所以必须对服用这些药物的病人进行严密的监测。
袢利尿剂中加入美托拉宗对心衰患者有显著的利尿作用，因为美托拉宗在低GRF时也能发挥利尿作用。大部分的钠在近端小管被重吸收，当使用可以作用于该部位的利尿剂时，患者可有获益。在健康志愿者中，把呋喃苯胺酸加入乙酰唑胺，仅能发挥较小的利尿作用。
有研究报道称，联合使用呋喃苯胺酸和螺内酯治疗充血性心力衰竭时，间断使用乙酰唑胺，可使其发挥协同作用，从而增加利尿、纠正酸中毒。已经证实乙酰唑胺经肾排除，应警惕晚期肾衰病人会发生浓度依赖的不良反应。
联合疗法的另一种选择是甘露醇。研究人员对122个患有急性心衰的患者进行的呋喃苯胺酸-甘露醇治疗时发现，80.3%的患者有利尿显著。但是这个实验没有设置对照组，缺乏科学评估，联合疗法对有利尿抵抗的心衰病人所得到的证据也是不确定。DIURESIS-CHF、CLOROTIC这两个正在进行的研究，研究联合疗法对急性心衰患者的效力。但是每一个实验研究都没有明确定义利尿抵抗的标准。
2、盐皮质激素拮抗剂（醛固酮拮抗药）
一定剂量的盐皮质激素拮抗剂，可以结合盐皮质激素受体，改善利尿剂抵抗。并且可以避免高胆固醇血症导致的钠在集合管过度重吸收。指南指出心衰病人服用小剂量MRAs可明显改善生存率。螺内酯剂量探索评估的随机实验表明，每天服用12.5mg或25mg醛固酮拮抗药没有利尿效用，而大剂量安体舒通则有利尿作用。
一个121人组成的单中心小样本的独立试验发现，大剂量安体舒通有增加利尿及减轻充血早期症状及体征的作用。大剂量MRAs常见的不良反应是高钾血症；能够减轻电解质紊乱的MRA的新药正在研究中。可以考虑在袢利尿剂与噻嗪类利尿剂的联合疗法中加入大剂量的MRAs。
临床应用联合疗法一直未达成明确共识，大多是凭借医生的个人经验。基于对潜在并发症的考虑，用联合疗法来治疗门诊病人意味着需要对日常实验检查及体液状态进行监测。联合使用小剂量的MRA或保钾利尿剂可以避免低钾血症的出现。托伐普坦，加压素V2受体拮抗剂扮有潜在的预防低钠血症的角色。
3、利尿剂额外添加小剂量多巴胺
近期有学者提出来利尿剂中额外添加小剂量（3ug/kg/min)多巴胺的理论，这种疗法能够改善肾血流，从而修改肾功能促进利尿。ROSE的研究者对患有急性心衰和肾功能不全的病人在利尿剂疗法的基础上加入小剂量多巴胺（2ug/kg/min)，小剂量奈西立肽（人工合成的B型尿利钠肽 0.005ug/kg/min）或安慰剂后是否具有减轻充血水肿及保护肾功能的作用进行了测试。研究表明多巴胺和奈西立肽对尿量及胱抑素C都没有明显影响，多巴胺和奈西立肽对利尿剂疗法没有额外的受益。
随后的研究也证实了上述实验的发现。尽管多巴胺在心衰失代偿Ⅱ期有着良好的前景。研究人员在急性心衰失代偿Ⅱ期研究中发现多巴胺并不能改善急性心衰患者的利尿应答。尽管缺少证据，小剂量多巴胺仍然在临床中被广泛应用，因为多巴胺被认为可以通过改善肾功能增加利尿，或许它可使那些运用其它方法失败的患者受益。
4、高渗性生理盐水联合使用利尿剂
静脉注射高渗性生理盐水，联合使用利尿剂，曾作为一种改善利尿的方法。这种方法可以动员血管外液进入血管内，进而增加心输出量、肾血流量，而促进体内多余的液体排出。一项107位病人的实验中发现，急性心衰病人额外使用高渗性生理盐水后也可以增加利尿、改善临床症状。大的SMAC-HF-trial数据分析研究发现，与仅接受呋喃苯胺酸的病人相比，额外使用高渗性生理盐水的病人利尿及利钠的作用得以加强，并且再住院率降低了（18.5％~34.2％,p<0.001)。
这个有前景的实验结果表明在改善心衰患者利尿应答方面，高渗性生理盐水是一个安全的替代方案。但是大多数的实验数据都来自于数目受限的研究，因此，需要对真正有利尿抵抗的病人进行了前瞻性的研究来明确高渗性生理盐水在利尿作用上的地位。
5、超滤
超滤是一种可以有效移出液体的方法，在压力差的作用下，通过半透膜滤过血浆里的水，这样就产生了等渗的超滤液。在两个对比利尿疗法及超滤的随机试验（RAPID-CHF和UNLOAD)中，水丢失的重量相似。但是超滤与降低心衰的再住院率有关联。但是这种结果并未确定。CARRESS-HF研究人员分析了188位患有急性心衰和心肾综合征的病人对超滤的反应情况。
超滤的疗效低于药物疗法：超滤组肌酐水平增高并且伴随更多的不良反应（72％对比57％ )。而且并不是所有超滤组的病人都接受超滤疗法，超滤设备的液体移除的固定比例也受到质疑。到目前为止，超滤并没有在利尿抵抗病人中进行特定明确的研究。我们的观点的是，当增加静注袢利尿剂剂量、联合疗法、高渗性生理盐水治疗利尿抵抗失败后才选用超滤。
6、替代疗法
1）加压素V2受体拮抗剂(托伐普坦)，对低钠血症患者增加钠的浓度有积极的作用，可增加心衰病人的尿量，对有利尿抵抗的心衰病人有改善作用。
2）美国的FDA证实奈西立肽可以缓解心衰症状，但是由于缺乏证据，欧洲心脏病协会并未获准该药上市，且它确实不能增加心衰病人的尿量，对有利尿抵抗的病人也没有附加价值。
3）乌拉立肽，是一种人工合成的利尿素，一种由肾脏分泌，肾源性利尿肽，通过与特定利尿肽受体结合而发挥利尿利钠作用。乌拉立肽对急性心衰尤其是患有利尿抵抗的患者或许有其治疗优势，TRUE-AHF试验正对其进行研究。
4）左西孟旦，是一种具有血管扩张和变力属性的磷酸酯酶抑制剂，它能够迅速并持久的缓解急性心衰的症状，并有激活保护肾功能的作用，所以它能够用来治疗利尿剂抵抗的病人。
5）一个13位急性心衰病人的小样本的研究表明，对利尿抵抗个体添加强的松会有显著的利尿效果，明显的体重减轻，及可改善其肾功能，还需要相应的研究来证实这一发现。
6）腺苷A1受体拮抗剂rolofylline可以通过改善肾灌注或直接利尿作用来减轻体重。在一些利尿应答不良的病人中，抑制腺苷A1或许能帮助克服利尿抵抗。
7）Serelaxin是一种人工重组的血管扩张松弛素-2，对全身系统及肾脏均有影响。尽管并没有发现Serelaxin对利尿应答有显著作用，这种药或许能使利尿抵抗的心衰患者在预防器官损坏方面受益。
