慢性肾脏病：诊断、筛查和预防

慢性肾脏病（CKD）的临床表现取决于肾脏本身的损伤及其严重程度，早期CKD（G1～G2期）通常无明显症状，G3期开始，有可能出现因贫血导致的乏力以及多尿等症状。

1.发现和诊断

CKD可因定期的常规健康体检而发现；也可因其他的急/慢性疾病例行检查时偶然发现异常的实验室检查结果，进而评估个体具有CKD的高危因素；或进一步探查和肾脏以及尿路有关的症状/体征（比如血尿）时发现；亦有通过人群筛查发现异常的实验室结果并最终诊断为CKD。

KDIGO把GFR和白蛋白尿作为CKD定义和分类的重要基石，并强调病因诊断的重要性（即所谓病因/GFR/白蛋白尿（CGA）分类系统）。这样有助于优先诊治基础疾病，来延缓CKD进展。

人们可以通过一些检查来确定CKD的诊断并明确其病因，但是需要这些具有诊断价值的异常结果持续存在超过3个月。仅仅单次GFR或白蛋白尿的结果用于诊断CKD是不够充分的，有可能会导致较高的假阳性。KDIGO把eGFR的降低定义为疾病的进展。

2.估计及测量GFR

评估肾脏情况最首要的就是看GFR的水平。一般在机体处于稳态时测量血清肌酐的浓度，通过特定的公式（已有数个公式可用，例如CKD-EPI的血肌酐公式）来估算GFR（eGFR）的数值。这些以血肌酐为基础的公式受肌肉含量（萎缩/肥厚）、熟红肉的摄入、药物导致肾小管分泌肌酐异常（如甲氧苄胺/磺胺甲恶唑）等影响。有建议使用胱抑素C（CysC）的浓度来估计GFR值，虽然以CysC为基础的GFR估算公式和肌肉含量、饮食等无关，但会被炎症、肥胖、甲状腺疾病、糖尿病及服用激素等影响。

有一些GFR估算公式没有在老年人中得到很好的验证，还有一些公式不适用于亚洲以及非洲人群。即使用性别和年龄来校正不同人群的肌酐生成差异，eGFR在预后判断方面仍有不足。使用血清肌酐、血CysC或者二者联合的新eGFR公式，诸如全年龄段方程（FAS），可以提高结果准确性。

在某些特定的情况下，测量GFR（mGFR）比eGFR更有意义，比如要对拟行单肾切除的潜在活体供肾者进行远期风险分层。利用尿路清除技术测得的mGFR虽有一定作用，但程序繁琐且价格昂贵。而血浆清除技术测得的mGFR，利用了碘海醇或核素标记的酚酞盐等对比剂，则可以有效的避免这些不足。

3.测量蛋白尿

在GFR正常时，尿液中异常的蛋白质（白蛋白或总蛋白）常被认为是诊断CKD以及判断预后的重要指标。目前有好几种方法可以检测蛋白尿（或白蛋白尿）：简便的试纸定性法、实时尿白蛋白浓度测试、随机尿的尿蛋白/肌酐比（UPCR）或尿白蛋白/肌酐比（UACR）、收集24小时尿液做尿总蛋白定量测定或白蛋白排泄率。上述各种测定方法各有优缺点。在初级卫生保健机构以及低收入国家中，试纸定性法被广泛用于尿蛋白质的检测，这种方法可以近似反映尿中蛋白质的浓度。而UACR和UPCR更多用于现场蛋白尿的评估。

和血肌酐相比，尿蛋白或尿白蛋白数值可变性更大，并受体位、运动、发热或药物等影响，多次复查可提高结果的可靠性。UPCR和UACR的检测受尿肌酐排泄率的影响，即使尿蛋白或尿白蛋白排泄率正常，只要肌酐排泄率降低（如肌肉减少症患者），其最终的UPCR和UACR数值也会升高。因此，对尿肌酐排泄率进行校正可以增加UPCR和UACR的准确性。

在KDIGO的模式中，按UACR可分为三类：正常或轻度升高、中度升高以及重度升高。哪怕GFR正常，只要持续存在中度以上升高的UACR（>30mg/g），也可诊断为CKD。UACR每升高一点，都伴随着死亡率以及终末期肾脏病（ESRD）风险增加，因此持续存在的白蛋白尿（或蛋白尿）是一个强有力的预后因子。鉴于持续存在的蛋白尿能够很好的预测CKD疾病进展，白蛋白尿或蛋白尿可被用于CKD的检测。

然而，也有一部分进展性CKD不伴或仅有少量白蛋白尿或蛋白尿，如ADPKD。肾病综合征时，大量蛋白尿（>3.5g/d，成人）伴低白蛋白血症（<35g/L)，往往提示原发性/继发性肾小球疾病，也是潜在的CKD。

4.肾活检及病理

经皮肾活检是明确CKD潜在病因非常有价值的一个检查手段。CKD患者是否行肾活检取决于可能的获益（明确诊断、判断预后、指导治疗）与活检相关的风险之间的平衡。对于技术熟练者而言，并发症的风险其实很低，绝大多数都是穿刺后出血。致命性并发症发生率极低（约1/10000～20000），需要肾切除或输血者约0.7% ～1.8%。

成人肾病综合征是肾活检的绝对适应症，但是如果有临床无法解释的、肾功能快速进展、持续血尿和少量蛋白尿（0.5～3.0g/d ）或孤立性蛋白尿（1.0～3.0g/d）者也有肾活检指征。肾病理在不同病例中异质性较大，大量蛋白尿者以肾小球病变为明显，而肾小管间质的慢性化程度对预后很有指导意义。

5.其他检查

为明确CKD病因还经常用到影像学手段（超声、CT、MRI）、尿沉渣、特异的生化及血清学检查。

影像学检查非常有价值，不仅可以明确肾脏大小、外形、位置、密度，还可以了解泌尿系统的情况（肾盂、输尿管及膀胱）。一些特殊的的变化，如囊肿、输尿管/肾盂扩张、钙化、肿块和疤痕等，可以为CKD病因提供许多有价值的信息，甚至明确诊断（如ADPKD或梗阻性肾病）。

尿沉渣检查对血尿、白细胞尿及管型（肾小管细胞及碎片、白细胞、红细胞、蛋白质和/或脂质等有形成分在肾小管管腔内逐渐浓集，在远端小管形成并排泄至尿中的以糖蛋白为基质的蛋白聚体）的诊断及分类非常重要。 

近年兴起的基因学检查在CKD的病因诊断方面也越来越显重要，特别是在儿童以及年青人中。ADPKD、足细胞病导致激素抵抗的肾病综合征、Fabry病以及Alport综合征等这些都是广为人知的可通过基因诊断的疾病。下一代基因测序发现了之前未曾预料到的遗传异质性以及在这些疾病（家族性、症候群性以及散发性）的大部分患者中许多不同基因的改变，说明现在对这些疾病的诊断策略以及治疗手段都需要更新。

血清及尿液蛋白组学、微小RNA（microRNA）生物学及血清学研究不断突破新的进展，这些新的非侵入性检查可用于诊断特定疾病。除此之外，这些新技术还突破了GFR和蛋白尿的限制，可用于预后的判断，使得新的精准医学成为可能——对每一个病人都准确诊断并根据预后特征判断预后。

6.CKD的筛查

CKD的筛查主要有2种形式：一种是机会性筛查，指的是因其他医学原因就诊，需要筛查有无CKD；另外一种是人群普查，如对小学生或部队等特殊人群进行尿沉渣检查。以人群为基础的筛查可以进一步分为一般人群的筛查和高危人群的定向筛查。需要指出的是，不管是何种方式的筛查，其利弊都没有经过严格的长期前瞻性研究证实，目前好坏难辨。也正是因为如此，美国预防服务工作组（USPSTF）并不推荐在人群中进行CKD的筛查。

筛查也并非一无是处。机会性筛查以及对特定人群的筛查还是有益的，特别是存在CKD危险因素的情况下，如糖尿病、高血压、CKD家族史等。在这些人群中，eGFR和白蛋白尿（或尿试纸测尿总蛋白），UACR或UPCR都应该常规筛查。

对于筛查发现的G3期老年CKD患者，5年生存率还是很乐观的，ESRD的发生率仅有0.2%，53%的患者CKD保持稳定或缓解（纳入研究之初，患者平均年龄73岁）。 如此低的ESRD发生率不禁让人怀疑是否有必要在老年人群中筛查CKD，因为从筛查的效能和成本-效益来看，似乎并不能减少整个社会用于ESRD治疗的支出。

在特定人群中进行CKD筛查的证据更多，但也不是很充分。利用白蛋白尿对糖尿病、高血压人群进行CKD筛查，有助于早期发现并及时治疗，从而延缓CKD进展，减少ESRD的发生。这也得到了蒙特卡罗模拟概率的证实。有一些研究发现，白蛋白尿可以有效预测CKD进展以及心血管事件的风险并以此进行分层，哪怕仅仅只超过正常上限的蛋白尿都提示着ESRD和/或心血管事件的发病率及死亡率增加。

其他具有CKD风险的人群还包括：ADPKD患者的一级亲属，无论eGFR的高低以及是否有蛋白尿，均应做肾脏超声或MRI筛查；Fabry病、Alport综合征或薄基膜肾病（TBMN）的兄弟姐妹们均应行基因学检查；伴有高血压或HIV感染的非裔美国人，应该评估APOL1风险等位基因，有助于判断预后，但不适用于所有人群。

无论是普通人群还是特定人群的CKD筛查，为了明确诊断及分期，按KDIGO指南要求，都需要在3个月后再次复查，这无形之中增加了不少困难。而仅凭单次eGFR或蛋白尿结果诊断CKD会带来较高的假阳性，尤其是不考虑年龄因素的eGFR阈值会让结果判断充满困惑。

对普通人群进行CKD筛查有一些潜在的不利因素，包括：为了明确诊断而过多的随访（包括肾活检及相关风险）、误诊为CKD而导致的不必要转诊、对CKD疾病本身的焦虑、以及对保险的影响。因此，美国内科协会（ACP）认为目前的证据尚不足以评价在普通人群以及特定人群进行CKD筛查的获益或弊端。但有一些其他国家已经开展了很长时间的CKD筛查（如日本）或已经把CKD筛查加入了全民健康保健体系（如英国）。

进一步的研究方向包括：在普通人群CKD筛查时考虑到年龄对CKD诊断的影响、仅凭单次检查结果制定的治疗方案对延缓CKD进展到ESRD的效果（或早逝的发生率）、以及按质量调整生命年计算的全部成本效益。

Boulware利用马尔科夫决策分析模型发现，在无高血压及糖尿病的人群中，每年使用试纸蛋白尿法筛查CKD的做法并不划算，只在65岁以上老年人中稍有改善。与此相反的是，在高血压或者糖尿病人群中则获益明显，特别是死亡的获益。在不考虑是否有蛋白尿的情况下，仅让低eGFR者定期复查，这样做的效益也不肯定，缺乏相关的研究，但期望这样做有获益。

因此，从成本效益角度看，今后应在蛋白尿发生率较多人群中筛查，并减少老年人筛查频率。

7.CKD的预防

不光要做好CKD的一级预防，以延缓CKD进展（或影响相关的合并症或并发症）为主的二级预防也应该摆上桌面。这样做比日后行肾脏替代治疗更加可取。

一级预防是病因预防，着眼于引起CKD的基础疾病，包括降低肾毒性物质或事件的暴露。虽然控制感染性疾病（如HIV、疟疾及链球菌感染）可以减少CKD的发生，但降低CKD流行的挑战更多来自非传染性疾病。如预防肥胖以及与之相关的2型糖尿病目前就是一个世界难题，糖代谢异常在肥胖中的核心作用被发现后即成为一级预防着力点。因此，更好的血糖控制有可能会最终预防CKD的发生和发展。

一级预防还包括饮食方面。如，高血压患者如果摄入太多的钠，可能会导致血压控制不佳，甚至加重肾小球的高滤过。糖尿病患者摄入过多蛋白质也会导致高滤过，易致CKD。回顾性观察研究表明严格的素食饮食伴低膳食酸负荷与低CKD负担相关，这有可能在制定预防策略时有用。

然而，观察性研究发现膳食的质量及组成对CKD发生率的影响并不恒定。大型的前瞻队列研究发现“健康的”饮食模式和较低的肾脏死亡率、低ESRD发生率有关，但之间的因果关系尚未证实。病例对照队列研究表明限制红肉并增加蔬菜及水果摄入可使CKD发生率降低，但因混杂有不可测量的变量在内，所以无法证实它们之间是否存在因果联系。

在已确诊的CKD发生发展过程中，酸碱失衡也经常被关注。到目前为止，这些研究主要是关于CKD进展过程中的代谢性酸中毒的不良影响（ESRD的二级预防），而不是如何预防CKD发生。在已确诊的CKD患者中，低血清碳酸氢盐和高膳食酸负荷（由尿净酸排泄量评估）与ESRD的风险相关。

糖尿病患者中，排酸能力的降低可影响CKD的进展，且独立于膳食酸负荷之外，说明代谢性酸中毒可影响CKD进展。目前正在进行一项关于在中重度CKD患者中口服碳酸氢盐安全性的随机对照研究。据我们所知，目前没有口服碳酸氢盐在各个年龄段正常人群中是否具有预防CKD发生的研究。

提高对AKI的认识并降低其发生率也有预防CKD的作用，特别是在AKI高发且尚未被充分认识和治疗的地区（如赤道附近的非洲）。另一个目前的焦点话题是出生健康方面，减少以低体重出生儿为主要表现的低肾捐赠、胎儿营养不良和/或发育障碍，在CKD的防治方面也十分重要，全球在减少这些出生缺陷方面的努力将会在接下来的数年起到显著的预防作用。                                                                                                                                                               

表1  具有CKD风险的特定疾病其诊断试验和治疗干预措施