高钙血症（定义为血钙水平>10.5 mg/dl 或 2.5 mmol/L）是一个重要的临床问题。在众多引起高钙血症的病因中，原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）和恶性肿瘤最常见，占 80%～90%。PHPT 是普通人群中高钙血症的主要病因，约占 60% 左右的病例，而恶性肿瘤是住院患者的主要病因，约占 54%～65% 的病例。癌症患者约 30% 有高钙血症，预后较差。
高钙血症的临床表现受起病速度和严重程度的影响。症状没有特异性，包括：乏力、虚弱、恶心、呕吐、腹痛、骨痛，严重者有多尿、意识不清和昏迷。高钙血症可导致心律不齐、肾血管收缩、容量减少伴急性肾损伤（AKI）和肾性糖尿病性尿崩症（NDI）。
来自美国夏洛茨维尔弗吉尼亚大学的 Mitchell H Rosner 教授在 2018 年最新一期的 NDT 杂志上就高钙血症的病因、病理生理机制、评估和治疗发表了一篇综述。
高钙血症的病因和病理生理机制
与高钙血症有关的常见情况常被分为两类：甲状旁腺激素（PTH）水平升高和 PTH 水平被适当抑制。PTH 依赖的过程包括：甲状旁腺腺瘤或增生导致的 PHPT，少见的分泌 PTH 的肿瘤和家族性低尿钙高血钙症（FHH）。PTH 不依赖的机制包括：大多数恶性肿瘤相关的高钙血症（MAH）、维生素 D 中毒、肉芽肿性疾病、维生素 A 中毒、甲状腺毒症和乳碱综合征。
MAH 的病因可被分为四组：（1）肿瘤细胞 PTH 相关肽（PTHrP）产生过多（恶性肿瘤体液性高钙血症 HHM）；（2）淋巴瘤将维生素 D 转化为 1,25 二羟维生素 D 过多，导致肠道钙的吸收增加（吸收性高钙血症）；（3）肿瘤转移或多发性骨髓瘤通过分泌局部 PTHrP 和其它因子导致骨溶解（局部的骨溶解）；（4）（少见）肿瘤细胞分泌 PTH 过多（甲状旁腺腺癌或异位甲状旁腺激素产生）。
高钙血症的评估
高钙血症的评估始于确证血钙水平升高。血清白蛋白水平低或高的患者的血清总钙水平不能反映具有生理活性的离子钙的含量。因此，用白蛋白水平校正血清钙或测定离子钙水平很重要。
一旦证实高钙血症，应该详细询问病史和回顾用药史（包括：是否有补充维生素 D、服用中草药制剂、饮食摄入情况和之前的血钙水平）。长期存在无症状的轻度高钙血症（通常<12 mg/dl）往往提示 PHPT。在 MAH 中，当出现症状时基础存在的疾病肿瘤往往是晚期了。病史和体格检查可能引导做出正确的判断而实验室评估价值有限。
实验室检查评估始于通过免疫放射或免疫化学发光分析法测定全段 PTH（iPTH）（见图 1）。IPTH 水平正常上限或升高通常是由 PHPT 所导致的，然而也还应该考虑到 FHH。iPTH 水平正常低限或降低（<20pg/ml）与 PTH 非依赖的过程相一致。其它的检查还应该包括评估 HHM、维生素 D 过量和副球蛋白血症。
图 1 高钙血症的评估流程图
高钙血症的治疗
高钙血症的治疗方法取决于血清钙的水平和是否有临床表现。大多数轻度高钙血症（<12 mg/dl）的患者无症状，不需要紧急治疗，但是应该强调混杂因素如：容量不足和使用噻嗪类利尿剂。血钙水平中度升高（12～14 mg/dl）的患者在血钙水平迅速升高的时候可能会出现症状，这些患者需要立即治疗干预。所有血钙水平>14.0 mg/dl 的患者都需要积极治疗。
急性高钙血症的患者常常由于恶心呕吐有显著的容量不足，伴随过多钙对肾脏引起的多尿。治疗的第一步是静脉补液恢复细胞外液容量。典型的治疗是予以 1～2L 0.9% 生理盐水静滴之后接着以 200～250 ml/h 的速度维持，密切监测血钙水平和是否有容量超负荷。出现 NDI 时，0.9% 的生理盐水溶液可能会导致高钠血症，此时可能需要低张液体。
高强度的双磷酸盐被认为 MAH 的一线治疗，因其可以通过抑制破骨细胞的募集、活性和存活从而减少骨的吸收。在美国，只有帕米膦酸钠和唑来磷酸盐被 FDA 批准用于治疗 MAH。因为需要 2～4 天才起效，一旦发现高钙血症就应该开始使用。
双磷酸盐普遍耐受性良好。常见的不良反应是自限性的输注相关的发热。低钙血症和低磷血症也有报道。重复大剂量注射双磷酸盐有报道会引起颌骨坏死，这是一种罕见但严重的毒性反应。帕米膦酸钠（主要）和唑来磷酸盐（少见）均与肾病范围的蛋白尿有关，唑来膦酸盐还与急性肾小管坏死有关联。美国临床肿瘤协会指南推荐避免在肌酐清除率<30 ml/min 的患者中使用唑来膦酸盐。在长期接受双磷酸盐治疗的患者中应该监测肾功能和尿蛋白排泄。
降钙素可瞬时降低血清钙的水平，可与双磷酸盐和静脉输液一起作为初始治疗阶段的辅助治疗。然而，由于起效快而维持时间短，降钙素总体疗效是中等温和的。
Denosumab 是一种针对核因子κB 配体的受体活化剂的人源性单克隆抗体，靶向破骨细胞诱导的骨吸收，已被证实对双磷酸盐难治性的 MAH 有效。不良反应包括颌骨坏死和低钙血症，程度可以极其严重。Denosumab 不需要随着肾功能下降而调整剂量。
糖皮质激素抑制 1α羟化酶的活性，对治疗恶性肿瘤和肉芽肿性疾病引起的高钙血症有效。
急性高钙血症伴显著 AKI（尤其是在少尿背景下）的患者，大剂量生理盐水可能会产生容量超负荷。在这样的患者中，可以考虑使用低钙透析液（≤ 1 mmol/L）进行血液透析治疗。
