由于集合小管闰细胞上的质子分泌缺陷，肾脏集合管不能酸化尿液，导致远端肾小管酸中毒（也称为I型dRTA）产生。其特征是：阴离子间隙（AG）正常，尿pH>5.3和铵排泄减少。
dRTA可以是遗传性或者是后天获得性的（由于药物，高钙尿症或潜在的自身免疫病）。在多种不同的自身免疫病中有报道过dRTA，包括：干燥综合征，原发性胆汁性肝硬化，自身免疫性肝炎，系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。这些自身免疫病如何导致dRTA还不清楚。dRTA是干燥综合征常见的并发症之一，已有研究提示存在针对酸碱的转运子。
近日AJKD杂志上报道了一例与循环中出现针对闰细胞抗体有关的dRTA病例。该病例的特殊之处在于，患者并没有出现上述与dRTA有关的仍何一种系统性自身免疫病，但是有多个器官（肾脏，胃和甲状腺）的自身免疫反应参与了其中。我们一起来学习一下该病例的诊治过程。
病例报告
一位61岁的老年女性患者，因“进行性肌肉无力和构音障碍一周”入院。
她的饮食习惯无特别并且没有腹泻。她仅有的药物史是由于贫血服用叶酸5mg/d和注射维生素B12。无H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂使用史。除了肌无力（肌力2/5级），包括甲状腺在内的体格检查没有阳性发现。
实验室检查发现严重的低钾血症（血钾1.4mEq/L）和AG正常的代谢性酸中毒（血清pH 7.14，碳酸氢根9mEq/L）。低钾血症是由于肾脏丢失钾（尿钾20mEq/L，钾排泄分数21%）。代谢性酸中毒以不适当的尿pH 7.1和正的尿AG（+21mEq/L）为特征，提示RTA。包括甲状腺功能和肾功能在内的其它实验室检查结果正常。患者肾脏大小正常，没有肾结石。
她住院了数周，最初由于需要静脉补钾和补充碳酸氢盐住在ICU。患者接受口服碳酸氢钠（1500mg/d）和柠檬酸钾（1800mg/d）治疗，血钾维持在4.1mEq/L，碳酸氢根维持在25mEq/L左右。患者目前在门诊随访电解质和酸碱平衡以及胃肠道和甲状腺功能。
急性期过后，进行了更多的一些检查帮助研究RTA的分型和原因。使用氟氢可的松和速尿进行了酸化试验。患者的尿液pH不能达到<5.3，维持在不低于5.5。此外，运用尿渗透压间隙计算评估铵的排泄，结果发现在存在酸中毒（11mEq/L）的情况下这一结果仍非常低。
虽然没有进行碳酸氢盐排泄分数检测，不能正式排除近端RTA，但这些结果证实了dRTA的诊断。这一诊断被缺乏其它近端肾小管功能的标志物（低尿酸血症，低磷血症，蛋白尿和糖尿）和未检测到副蛋白和尿轻链所进一步支持。虽然之前未检测血钾或碳酸氢盐能够进行比较，但由于缺乏家族史和症状出现在较大年龄，该患者不太像遗传性dRTA。
重复的病史询问和体格检查未提示系统性自身免疫疾病。没有高尿钙症。ANA，ANCA和RF检测均阴性。虽然，SSA抗体和SSB抗体以及组织转谷氨酰胺酶检测均阴性，但是针对壁细胞，内因子和甲状腺过氧化物酶的抗体均阳性。
病人知情同意后进行了肾活检。光镜显示正常的肾小球和一些近端肾小管萎缩，没有其它组织学变化。接下来对患者的肾组织标本和用患者的血清对正常人的肾脏和胃组织进行了间接免疫荧光检查。
在间接免疫荧光检查中，检测了水通道蛋白2（AQP2）作为主细胞的标志物，闰细胞中的3-酸碱转运子（包括腺苷三磷酸酶质子泵H+-ATP酶的a4亚单位和B1亚单位），1型阴离子交换子（AE1，一种分泌酸的A型闰细胞的标志物）和pendrin（一种分泌碳酸氢盐的B型闰细胞的标志物）。
结果在患者的肾活检标本中未检测到闰细胞的标志物AE1和pendrin。虽然出现H+/K+-ATP酶a4和B1亚单位的残余染色，但是它们与AQP2共同定位在同一细胞上。用患者的血清孵育正常人的肾组织导致仅在两种类型的闰细胞中强染色，而用来自5位30-60岁的男性和女性的对照者血清孵育未见到此现象。
为了证实出现在闰细胞中的强染色，我们用AE1和AQP2进行了双重标记。研究结果表明来自患者的血清与AE1有重叠染色，而AE1是A型闰细胞的标志物。由于患者的血清同样将未检测到AE1和AQP2的细胞染色了，我们相信这一额外染色出现在B型闰细胞中。
在胃组织中，H+/K+-ATP酶α亚单位（胃粘膜中一种分泌酸的壁细胞的标志物）染色显示：与来自病人的血清信号有部分但是显著的重叠。这提示H+/K+-ATP酶本身或相关的蛋白是部分抗原。用来自健康对照的血清，没有发现表达H+/K+-ATP酶α亚单位的细胞的染色。
病例讨论
这一例特殊的dRTA病例，明显是由于自身免疫原因起病，但不能归类于任何一种已知的与dRTA有关的系统性自身免疫性疾病。间接免疫荧光显示在肾脏中检测到了消失的富含表达AE1和pendrin的闰细胞，同样还在正常人胃粘膜组织中检测到被患者血清染色的表达H+/K+-ATP酶的闰细胞和壁细胞。
作者认为dRTA很可能是由针对闰细胞的循环抗体所导致，这一抗体可能与含有H+/K+-ATP酶的结构有交叉活性。H+/K+-ATP酶和AQP2的共定位可能提示下列两种情形中的一种：闰细胞完全消失，主细胞表达某些闰细胞的标志物；或者分化过程受自身抗体和共表达H+/K+-ATP酶和AQP2的代表一种中间细胞型的细胞影响。
已有报道在自身免疫性甲状腺炎和甲状腺功能减退症的患者中存在针对pendrin的自身抗体。出现耳聋的Pendrin基因突变的患者可伴随甲状腺功能减退。dRTA的发病机制很难用pendrin功能失调来解释，因为这一转运子参与肾脏碳酸氢盐的分泌和氯化钠的重吸收。另一个候选蛋白可能是SLC26A7，虽然在我们的免疫标记研究中没有分析这一转运子。SLC26A7表达于闰细胞和胃，缺乏SLC26A7的小鼠出现RTA和胃酸分泌减少。
总之，这一特殊病例证实了：诊断dRTA有时需要考虑除了经典相关的自身免疫病之外更多的自身免疫紊乱。经过排除更多典型的自身免疫病，并证实了针对受累器官的自身抗体，就可以做出诊断了。自身抗体的产生机制以及针对闰细胞的高度特异性的自身抗体如何导致dRTA产生还不明确。
